解码肝细胞癌表观遗传-免疫互作机制：孟德尔随机化研究揭示BTN3A2、S100A12和TRIM27作为白细胞调控的关键靶点

研究人员针对肝细胞癌(HCC)中表观遗传调控与系统性免疫紊乱的因果关系不明问题，通过整合TCGA-LIHC甲基化数据与六项白细胞全基因组关联研究(GWAS)，采用两样本孟德尔随机化(MR)框架，发现26个HCC特异性CpG位点对白细胞亚型具有因果效应，并鉴定出BTN3A2、S100A12和TRIM27三个核心表观遗传-免疫调控枢纽，为开发靶向表观遗传检查点的联合免疫疗法提供了新策略。

肝细胞癌是全球癌症死亡的第四大原因，占原发性肝癌的90%，但五年生存率仅为22%。这种严峻现状背后，隐藏着两个关键科学问题：一方面，肿瘤特异性DNA甲基化如何通过"表观遗传语言"(DNA methylation)驱动免疫逃逸；另一方面，外周白细胞计数改变作为独立预后指标，其与肿瘤表观遗传学的因果关系始终未明。上海中医药大学附属龙华医院的研究团队在《BMC Cancer》发表的研究，通过创新性整合多组学数据，首次揭示了肝细胞癌中表观遗传-免疫轴的关键调控机制。

研究采用三大关键技术：1)基于TCGA-LIHC队列的450K甲基化芯片数据分析，筛选3,646个差异甲基化位点(DMPs)；2)利用GoDMC联盟的311,394个甲基化数量性状位点(mQTLs)作为工具变量，开展两样本孟德尔随机化(MR)分析；3)通过贝叶斯共定位(colocalization)和转录组关联分析(TWAS)进行多维度验证。

研究结果部分揭示：1)通过MR分析发现26个HCC特异性CpG位点与白细胞亚型存在显著关联，其中cg08548066(BTN3A2)位点同时调控淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞计数，展现多谱系调控特性；2)贝叶斯共定位确认7个位点(如cg07370087与单核细胞计数)具有共享因果变异(PPH4>80%)；3)TCGA队列验证显示BTN3A2甲基化与基因表达呈负相关(R=-0.18)，且TRIM27表达与肿瘤白细胞浸润度显著负相关(R=-0.26)。

讨论部分强调三个关键发现：1)S100A12通过RAGE-NF-κB轴调控单核细胞稳态；2)BTN3A2位于MHC I类区域，通过三维基因组互作调控T细胞共刺激分子TNFRSF9(4-1BB)；3)TRIM27作为表观遗传-代谢检查点，通过STAT3-精氨酸酶1通路协调白细胞招募。这些发现不仅解释了38%肝癌患者出现肿瘤相关白细胞增多症(TRL)的分子基础，更提出了"甲基化-免疫"双靶点治疗策略：对S100A12高表达肿瘤可联合CXCR2抑制剂与去甲基化药物；而TRIM27过表达肿瘤则适合STAT3-PD-1双阻断疗法。

该研究的创新性体现在三方面：首次建立肝癌表观基因组与系统性免疫的因果关系；开发多组学验证框架解决MR分析的组织特异性难题；发现的可操作靶点已具备转化潜力。正如作者Yang Qiu和Lianjun Xing团队指出，这些表观遗传免疫枢纽为克服肝癌免疫治疗耐药提供了新视角，特别是针对不同分子亚型的精准组合疗法设计。