自闭症谱系障碍小脑蚓部突触蛋白质组学揭示年龄依赖性病理机制

研究人员针对自闭症谱系障碍(ASD)小脑突触异常机制不明的问题，通过HPLC-串联质谱技术分析儿童和成人ASD患者小脑蚓部突触体亚细胞组分蛋白质组。发现儿童期主要表现为Rho GTPase信号、蛋白折叠通路异常，成人期则以突触传递、神经退行性病变相关蛋白失调为主，揭示了ASD小脑病理的年龄依赖性演化特征，为理解ASD发病机制提供了新视角。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育疾病，患者表现出社交障碍、重复行为等核心症状。尽管已知小脑异常与ASD密切相关，但不同年龄阶段小脑突触蛋白质组的动态变化规律仍不清楚。更棘手的是，既往研究多聚焦于非典型病理区域且缺乏年龄分层，导致无法区分发育性和退行性病理特征。这些知识空白严重制约着ASD精准诊疗策略的开发。

美国明尼苏达大学医学院(University of Minnesota Medical School)精神病学与行为科学系的S. Hossein Fatemi团队在《The Cerebellum》发表重要研究成果。研究人员创新性地采用年龄分层设计，通过HPLC-串联质谱技术分析5例儿童和5例成人ASD患者小脑蚓部突触体蛋白质组，并与人口学匹配的对照组比较。所有样本来自自闭症研究基金会及其合作脑库，经严格临床特征匹配。

关键技术包括：亚细胞分级分离获得突触体组分；HPLC-串联质谱定量蛋白质组分析；线性混合效应模型统计；多种数据库（STRING/Wiki/Reactome等）通路富集分析；免疫印迹验证GFAP表达。

研究结果展现出显著的年龄特异性：

"儿童ASD异常通路"显示：下调蛋白富集于蛋白折叠、Rho GTPase循环、AMPA受体运输等通路；上调蛋白涉及糖酵解、支链氨基酸降解等代谢过程。关键发现包括突触修剪标记补体C3上调和树突发育蛋白PTPRZ1下调。

"成人ASD异常通路"显示：下调蛋白集中于突触小泡释放、神经递质释放等突触功能；上调蛋白涉及肽交联、淀粉样变性等病理过程。特别值得注意的是突触结合蛋白SYN1/SYN2和动力蛋白DNM1/DNM3的显著下调。

"共同异常机制"揭示：DYNC1H1（逆行运输）、EEF1A2（蛋白翻译）等7个蛋白在两组均下调；而波形蛋白VCL等在两组均上调。这些发现提示某些核心病理机制贯穿ASD全生命周期。

"神经胶质异常"部分：儿童ASD中GFAP及其高分子聚合体显著增加，提示神经炎症早期发生；成人ASD中髓鞘碱性蛋白MBP上调，表明白质异常持续进展。

"病理演化特征"分析显示：儿童期以发育异常（树突形成/修剪障碍）为主，逐渐演变为成人期的突触传递缺陷和蛋白聚集。这种从"发育失调"到"退行性变"的转变，为ASD全病程管理提供了关键时间窗口。

这项研究首次系统描绘了ASD小脑蚓部突触蛋白质组的年龄依赖性特征，具有多重重要意义：理论上，建立了ASD小脑病理的发育演化模型；临床上，为不同年龄阶段的生物标志物开发提供靶点库；治疗上，提示儿童期应关注突触可塑性调节，而成人期需兼顾抗神经退行性策略。特别是发现神经退行性相关蛋白异常，为理解ASD与神经退行性疾病的共病机制提供了新线索。该研究将推动ASD机制研究从静态描述向动态演化认知转变，为开发年龄特异性干预策略奠定分子基础。