抗KIT抗体briquilimab通过诱导肥大细胞凋亡实现非人灵长类动物组织肥大细胞长效清除

针对肥大细胞(MC)介导疾病现有疗法需长期用药且存在毒性风险的问题，Jasper Therapeutics团队开发了去糖基化抗KIT单抗briquilimab。该抗体通过阻断SCF/KIT信号通路，诱导MC凋亡并实现多组织长效清除，为非人灵长类动物实验中的MC相关疾病治疗提供新策略。

肥大细胞（Mast cells, MCs）作为免疫系统的"哨兵"，在过敏反应和炎症性疾病中扮演着关键角色。当前临床使用的MC靶向药物主要通过抑制细胞活化发挥作用，但存在两大困境：患者需要长期用药带来的负担，以及多信号通路冗余导致的疗效局限。更棘手的是，传统抗体药物可能因Fc段与受体结合意外激活MC，形成"边治疗边刺激"的矛盾局面。

来自Jasper Therapeutics（美国加州红木城）的Song Eun Lee团队在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表的研究给出了创新解决方案。研究人员设计了一种去糖基化（aglycosylated）的抗KIT单克隆抗体briquilimab，通过靶向干细胞因子受体KIT（又称CD117），不仅阻断了SCF/KIT信号通路，更直接诱导MC凋亡，在非人灵长类动物（NHPs）中实现了多组织MC的长效清除。这项研究为肥大细胞介导的疾病治疗提供了从"抑制功能"到"清除源头"的范式转变。

研究团队运用了三大关键技术：通过KIT表达细胞系和原代人MC建立体外评价体系；采用流式细胞术和免疫组化监测NHPs多组织MC动态变化；结合药代动力学分析评估药物安全性。在方法学上特别值得注意的是，抗体去糖基化处理有效规避了FcγR介导的MC异常激活风险。

【背景】部分揭示了现有MC靶向治疗的局限性：小分子抑制剂和抗体药物需要持续暴露，且难以克服多通路并行的MC活化机制。

【目的】研究创新性提出通过靶向KIT的生存信号通路，将治疗策略从功能抑制升级为细胞清除。

【方法】显示briquilimab能特异性阻断SCF与KIT结合，体外实验中证实其通过抑制PI3K/AKT通路诱导MC凋亡。去糖基化改造使抗体避免激活FcεRI信号，这一设计巧妙解决了治疗性抗体可能引发的MC脱颗粒矛盾。

【结果】部分包含重要发现：在NHPs模型中，单次或多次给药均表现良好耐受性，仅产生可逆性轻度至中度不良反应。更关键的是，剂量依赖性清除效应覆盖肺、皮肤、结肠等多组织驻留MC，且持续时间显著长于传统疗法。组织病理学分析显示，MC清除伴随KIT⁺细胞数量减少，证实作用机制的特异性。

【结论】强调briquilimab的双重优势：既通过SCF/KIT信号抑制阻断MC活化，又通过诱导凋亡实现长效清除。这种"治本"策略对慢性荨麻疹、肥大细胞增多症等需长期干预的疾病具有特殊价值。研究还提示，去糖基化单抗的设计思路可拓展至其他需避免Fc段副作用的抗体药物开发。

该研究的突破性在于将癌症治疗中"靶向生存信号诱导凋亡"的策略创造性应用于免疫疾病领域。相比现行MC稳定剂（如色甘酸钠）或靶向IgE的奥马珠单抗，briquilimab有望提供更持久的疾病控制，且给药频率大幅降低。未来研究需进一步验证在人类患者中的安全有效性，但现有数据已为MC介导疾病的治疗模式革新奠定了坚实基础。