多组学解析二肽基肽酶-1抑制对人类免疫调控的影响：聚焦中性粒细胞关键靶点AZU1

【编辑推荐】针对COVID-19重症患者中DPP-1（二肽基肽酶-1）抑制的免疫调控机制未知问题，英国邓迪大学团队通过随机对照试验发现，Brensocatib可显著降低中性粒细胞伪酶azurocidin-1（AZU1）水平并上调C5aR1/CD88表达，首次揭示AZU1作为DPP-1抑制治疗敏感生物标志物的潜力，为支气管扩张等中性粒细胞相关疾病提供新靶点。

　　

在呼吸道疾病治疗领域，中性粒细胞介导的炎症反应一直是科学家们攻坚的堡垒。其中，二肽基肽酶-1（Dipeptidyl peptidase-1, DPP-1/Cathepsin C）作为激活中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（neutrophil serine proteases）的关键酶，其抑制剂Brensocatib虽已在支气管扩张治疗中展现临床潜力，但对其免疫调控机制的认识仍如雾里看花。更令人困惑的是，当COVID-19疫情席卷全球时，过度激活的中性粒细胞竟成为"细胞因子风暴"的推手之一——这促使英国邓迪大学（University of Dundee）呼吸医学与胃肠病学系的Merete B. Long团队决定揭开DPP-1抑制的分子面纱。

研究人员巧妙利用STOP-COVID19临床试验的宝贵资源，对161名住院患者（80人接受Brensocatib 25mg治疗，81人安慰剂对照）展开多组学探索。这项发表在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》的研究，如同在分子迷宫中点亮了明灯：通过整合外周血中性粒细胞质谱蛋白质组学、血清细胞因子分析、全血mRNA测序等技术，结合中性粒细胞功能实验，首次绘制出DPP-1抑制的免疫调控图谱。

关键技术方法

研究采用随机双盲对照设计，采集基线及治疗第8、15、29天血液样本。通过高分辨率质谱定量中性粒细胞蛋白质组，ELISA检测血清azurocidin-1等标志物，流式细胞术分析C5aR1/CD88膜表达，并系统评估中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成和吞噬功能。

主要研究结果

中性粒细胞蛋白质组重塑

质谱数据揭示15个显著改变的蛋白（FDR p<0.01），其中组织蛋白酶G（cathepsin G）和伪酶azurocidin-1（AZU1）的降低最为瞩目（FDR p<0.0001）。这种选择性调控暗示DPP-1对不同底物的处理存在层级差异。

血清生物标志物动态

AZU1——这个长期被忽视的伪酶，其血清水平出现戏剧性下降（p<0.0001），而经典标志物弹性蛋白酶（elastase）和蛋白酶3（proteinase 3）却纹丝不动。这种特异性使AZU1成为监测DPP-1抑制疗效的理想"分子标尺"。

补体受体再平衡

流式细胞术捕捉到惊人发现：治疗组中性粒细胞表面的C5aR1/CD88（补体片段C5a受体）表达显著增加（p<0.05）。这种受体上调可能重塑补体信号传导，为解释DPP-1抑制的免疫调节作用提供新视角。

功能表型稳定性

尽管发生分子层面改变，中性粒细胞的基本功能如NETs形成、吞噬能力，以及外周免疫细胞比例均保持稳定，提示Brensocatib可能通过精细调控而非全面抑制发挥作用。

这项研究犹如打开潘多拉魔盒般，释放出诸多科学启示：AZU1作为DPP-1抑制最敏感的响应分子，其伪酶特性（缺乏催化活性但具有免疫调节功能）的生物学意义亟待解密；而C5aR1/CD88表达上调现象，则暗示DPP-1可能通过调控补体受体影响炎症微环境。对于临床转化而言，AZU1的发现为支气管扩张等中性粒细胞驱动疾病的疗效监测提供了高特异性生物标志物，而治疗过程中基础免疫功能不受影响的特点，则增强了Brensocatib的临床应用信心。

当全球医学界仍在探索COVID-19后免疫调控的复杂拼图时，这项研究不仅填补了DPP-1抑制机制的知识空白，更开创性地将多组学方法应用于临床试验样本的深度挖掘——这种"从病床到实验室再回到病床"的研究范式，为未来探索宿主导向治疗（host-directed therapy）树立了标杆。