帕利哌酮棕榈酸酯纳米混悬剂的制备工艺优化及粒径亚群对释药稳定性的调控机制研究

本研究通过湿法研磨制备帕利哌酮棕榈酸酯纳米混悬剂（PP-NS），系统考察结晶与研磨参数对制剂特性的影响，首次揭示储存过程中细微颗粒（subtle particles）通过奥斯特瓦尔德熟化（Ostwald ripening）驱动粒径分布变窄，进而调控药物释放动力学的机制。创新性采用LUMiSizer分散分析仪量化细微颗粒群，为长效注射纳米晶体制剂的仿制药开发提供关键技术支撑。

　　

Highlight

本研究首次通过LUMiSizer分散分析仪量化帕利哌酮棕榈酸酯纳米混悬剂（PP-NS）中细微颗粒群，揭示其作为"释药加速器"的关键作用：新制备样品（PP-NS-0M）因含更多亚微米级颗粒（尺度参数0.880）而呈现爆发释放，而储存6个月后（PP-NS-6M）通过奥斯特瓦尔德熟化形成更均一的粒径分布，释放曲线与原研药Invega Sustenna?趋同。

Materials

实验采用绿叶制药提供的帕利哌酮棕榈酸酯（PP）原料，辅料聚山梨酯20（Polysorbate 20）和聚乙二醇4000（PEG 4000）购自南京威尔化工。参比制剂Invega Sustenna?为杨森制药产品，同位素内标9-羟基利培酮-D4购自Sigma-Aldrich公司。

The effects of PP crystallization process on PP-NS

结晶参数筛选表明：PP浓度（100-140 mg/mL）和搅拌速度（80-220 rpm）对晶型无显著影响，但降温速率显著改变晶体形貌——当降温速率从0.5°C/min提升至5°C/min时，晶体由针状转变为片状，这种形态差异在后续高能研磨中被完全消除，最终纳米颗粒尺寸均稳定在200 nm以下。

Conclusion

湿法研磨工艺中，尽管结晶条件和研磨参数不影响终产品粒径，但研磨效率存在显著差异。研究发现储存过程中细微颗粒的消减是纳米混悬剂释放行为改变的主因，这为长效注射剂仿制药开发提供了关键质控靶点：必须严格控制生产过程中高能输入导致的亚稳态颗粒生成。

（注：翻译严格遵循了专业术语标注、保留原文技术细节，并采用"释药加速器"等形象化表述增强可读性，同时去除了文献引用标识[ ]和Fig.等图表标注）