DNA糖基化酶Ogg1与Mutyh通过调控PRC2靶基因的表观遗传修饰影响认知功能

本研究揭示了DNA糖基化酶Ogg1和Mutyh在认知功能中的非经典作用机制。研究人员通过整合表观基因组学和转录组学分析，发现这两种DNA修复酶通过调节PRC2靶基因的DNA甲基化和组蛋白修饰(H3K27me3/H3K4me3)，影响神经元与胶质细胞的基因表达谱。双敲除小鼠表现出空间长期记忆缺陷，人类遗传学数据进一步证实这些调控基因与认知功能和双相情感障碍相关，为理解神经退行性疾病的表观遗传机制提供了新视角。

在基因组稳定性维护的经典认知中，DNA糖基化酶一直被视为"基因组守护者"，通过碱基切除修复(BER)途径清除氧化损伤的碱基。然而，挪威科技大学(Norwegian University of Science and Technology, NTNU)的研究团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的研究颠覆了这一传统认知，揭示了8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶(OGG1)和腺嘌呤DNA糖基化酶(MUTYH)在认知功能调控中的全新表观遗传学机制。

随着对脑功能研究的深入，科学家们发现神经元这种终末分化细胞面临着特殊的表观遗传调控挑战——它们需要在不进行细胞分裂的情况下维持稳定的基因表达模式。PRC2(多梳抑制复合体2)作为重要的表观遗传调控因子，通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)来维持基因沉默状态。有趣的是，既往研究发现DNA损伤修复蛋白与PRC2存在物理相互作用，但二者在神经系统中的功能关联仍属未解之谜。

为探究这一科学问题，研究团队构建了Ogg1^-/-、Mutyh^-/-及双敲除(DKO)小鼠模型，采用多组学整合分析策略：通过全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)绘制DNA甲基化图谱；利用荧光激活核分选(FANS)技术分离神经元(NeuN+)和胶质细胞(NeuN-)群体；结合染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)分析H3K4me3、H3K27me3和Suz12的基因组分布；并通过核RNA测序解析细胞类型特异性转录组变化。人类遗传学分析则采用MAGMA工具对GWAS数据集进行基因集富集分析。

行为学研究发现，双敲除小鼠在新型物体位置测试(NOL)中表现出特异性长期空间记忆缺陷，而在情境恐惧条件反射(CFC)测试中未见异常，提示DNA糖基化酶对记忆的影响具有任务特异性。表观基因组分析揭示：在TSS区域，PRC2靶基因呈现显著的DNA低甲基化；ChIP-seq显示H3K27me3在PRC2靶基因的启动子和远端 intergenic区域发生重分布；Suz12在TSS区域的占据减少。这些变化在神经元和胶质细胞中均存在，但表现出细胞类型特异性模式。

转录组分析发现，DKO中下调基因在神经元和胶质细胞中分别富集于代谢通路和钙信号通路。特别值得注意的是，PRC2靶基因在神经元差异表达基因中显著富集，如谷氨酸受体GRIN1和表观遗传调控因子HDAC4。相关性分析显示，H3K27me3水平与PRC2靶基因表达呈负相关，而DNA低甲基化与基因表达上调正相关。人类遗传学数据进一步证实，这些受调控基因与认知功能、海马体积及双相情感障碍显著相关。

研究结论部分指出，Ogg1和Mutyh通过协同调控PRC2介导的表观遗传沉默机制，在维持神经元和胶质细胞的基因表达稳态中发挥关键作用。这种非经典的DNA糖基化酶功能独立于其DNA修复活性，表现为：1)调节PRC2靶基因的DNA甲基化状态；2)影响H3K27me3修饰的基因组分布；3)导致细胞类型特异性的转录重编程。该发现为理解认知障碍疾病的表观遗传机制提供了新视角，特别是揭示了氧化应激应答蛋白与表观遗传调控网络的交叉对话在神经系统中的重要意义。

讨论部分强调，虽然单敲除小鼠未表现明显表型，但双敲除导致的协同效应提示Ogg1和Mutyh在表观遗传调控中存在功能冗余。研究提出的"DNA糖基化酶-PRC2"调控轴可能解释为何某些DNA修复缺陷会特异性影响神经系统功能。未来研究可进一步探索：1)DNA糖基化酶识别特定基因组位点的分子机制；2)这种表观遗传调控在神经退行性疾病中的病理作用；3)靶向该通路的潜在治疗价值。这些发现为脑疾病研究开辟了新的表观遗传学视角。