SETD2通过METTL14介导的m6A修饰抑制Piezo1衰减并激活TGM2促进肺动脉高压的机制研究

本研究针对肺动脉高压(PAH)中病理性血管重塑的核心问题，揭示了SETD2通过H3K36me3表观遗传调控METTL14介导的m6A修饰，稳定Piezo1 mRNA表达，促进Ca2+依赖的TGM2活化，从而驱动肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖的新机制。该发现为PAH治疗提供了SETD2/METTL14-Piezo1-TGM2轴这一全新靶点。

　　

肺动脉高压(PAH)是一种以肺血管重塑和右心衰竭为特征的致命性疾病，其核心病理环节是肺动脉平滑肌细胞(PASMC)的异常增殖。尽管近年来针对TGF-β/BMPR2等经典通路的新药如sotercept取得突破，但仍有相当比例患者存在疾病进展。表观遗传调控和机械应力感知的协同作用机制，一直是PAH研究领域的空白地带。

南昌大学第一附属医院心血管外科的研究团队在《Cellular and Molecular Life Sciences》发表的重要研究，首次揭示了组蛋白甲基转移酶SETD2通过"表观遗传-机械转导"交叉对话驱动PAH的全新机制。研究人员发现缺氧条件下，SETD2催化产生的H3K36me3组蛋白修饰可招募m⁶A甲基转移酶METTL14，通过m⁶A修饰增强机械敏感离子通道Piezo1的mRNA稳定性，进而激活Ca²⁺依赖的转谷氨酰胺酶2(TGM2)，最终导致PASMC增殖和血管重塑。这一发现不仅填补了表观遗传与生物力学在PAH中的机制关联空白，更为开发靶向SETD2/METTL14-Piezo1轴的新型疗法提供了理论依据。

研究采用AAV9介导的基因操作、染色质免疫共沉淀(ChIP)、甲基化RNA免疫沉淀测序(MeRIP-seq)等技术，结合缺氧小鼠模型和周期性拉伸细胞模型，系统验证了该通路的生物学功能。

主要研究结果包括：

1. METTL14促进PASMC增殖

   体外实验显示METTL14过表达使PASMC增殖能力提高1.45倍，m⁶A水平在总RNA和poly A+RNA中分别增加1.73倍和1.43倍。

2. SETD2通过H3K36me3上调METTL14

   ChIP-qPCR证实SETD2介导的H3K36me3在METTL14启动子区富集度增加1.76倍，特异性敲除SETD2使肺血管m⁶A水平降低48%。

3. m⁶A修饰稳定Piezo1 mRNA

   MeRIP-seq和位点突变实验发现METTL14通过m⁶A修饰（A1080位点）使Piezo1 mRNA半衰期延长2.36倍，蛋白表达增加3.58倍。

4. Piezo1-Ca²⁺-TGM2轴驱动PAH

   Fluo-4检测显示Piezo1过表达使细胞内Ca²⁺流入增加，激活TGM2活性1.79倍，逆转SETD2缺失对PAH的保护作用。

该研究创新性地构建了"SETD2/H3K36me3→METTL14/m⁶A→Piezo1→Ca²⁺/TGM2"的信号轴，为理解PAH发病机制提供了全新视角。特别值得注意的是，研究发现即使在非缺氧条件下，该通路仍能独立驱动血管重塑，这为解释部分PAH患者的缺氧非依赖性发病机制提供了分子基础。研究提出的靶向干预策略——包括SETD2抑制剂、METTL14拮抗剂和Piezo1阻断剂等，有望成为现有PAH治疗方案的重要补充。

这一突破性成果由Shuai-shuai Zhao和Chuan Yuan作为共同第一作者完成，通讯作者为Qi-cai Wu和Xue-liang Zhou。研究获得国家自然科学基金等多项资助，体现了我国在肺动脉高压基础研究领域的国际前沿水平。