星形胶质细胞来源的CXCL10通过CXCR3/cGAS/AIM2通路加剧脑出血后内皮细胞焦亡及血脑屏障破坏

本研究针对脑出血(ICH)后血脑屏障(BBB)破坏的关键机制展开，发现星形胶质细胞分泌的CXCL10通过激活内皮细胞CXCR3受体，触发cGAS/STING和AIM2炎症小体通路，导致内皮细胞焦亡。研究人员采用AMG487抑制CXCR3、A151阻断cGAS/AIM2信号，在动物模型和共培养体系中证实该通路调控作用，为ICH治疗提供了新靶点。发表于《Cell Death Discovery》的这项研究揭示了神经血管单元互作的新机制。

脑出血（Intracerebral hemorrhage, ICH）作为最致命的卒中类型，死亡率高达30-40%，幸存者常面临严重残疾。尽管医学技术进步，但继发性脑损伤（SBI）引发的血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏仍是治疗难点。BBB这道由内皮细胞紧密连接构成的"长城"一旦崩塌，将导致血管源性水肿、炎症因子浸润等一系列连锁反应。现有研究多聚焦于微胶质细胞的作用，而对血管内皮细胞自身在ICH后的命运转变知之甚少。更关键的是，星形胶质细胞与内皮细胞这对"邻居"如何通过化学信号对话参与BBB破坏，成为亟待破解的科学谜题。

南方医科大学珠江医院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表突破性研究，首次揭示CXCL10/CXCR3生物轴通过双重DNA感知通路（cGAS/STING和AIM2）驱动内皮细胞焦亡的分子机制。研究人员采用IV型胶原酶诱导的小鼠ICH模型，结合内皮细胞-星形胶质细胞共培养系统，发现ICH后24小时CXCL10/CXCR3表达达峰，且CXCR3主要定位于内皮细胞，而CXCL10则源自星形胶质细胞和内皮细胞。通过RNA测序和功能富集分析，团队锁定NOD样受体信号和胞质DNA感知通路是关键下游机制。

研究采用多维度技术验证：通过小动物MRI和行为学评估（包括Morris水迷宫）检测神经功能；采用Evans Blue渗出实验和电镜观察BBB通透性；使用免疫荧光共定位明确蛋白空间分布；建立体外hemin损伤模型模拟ICH微环境；应用siRNA基因沉默和抑制剂干预（AMG487靶向CXCR3，A151阻断cGAS）进行机制解析。

研究结果部分的重要发现包括：

1. "CXCR3的时空表达特征"：Western blot显示ICH后3小时CXCR3即开始上调，24小时达峰值，免疫组化证实其在内皮细胞(vWF⁺)、小胶质细胞(IBA-1⁺)和神经元(NeuN⁺)中的表达。

2. "药理学干预的神经保护效应"：CXCR3抑制剂AMG487(3mg/kg)显著改善神经功能评分，降低脑含水量，电镜显示紧密连接结构保存完好。

3. "转录组学的机制线索"：RNA-seq发现AMG487处理组中NOD样受体信号通路基因显著下调，特别是cGAS、STING、AIM2等DNA传感器相关基因。

4. "体外验证的双重通路"：在hemin处理的bEnd.3细胞中，CXCL10刺激加剧cGAS/STING和AIM2炎症小体激活，增加GSDMD剪切和IL-1β释放，而CXCR3 siRNA可逆转此效应。

5. "细胞互作的放大效应"：星形胶质细胞-内皮细胞共培养模型中，条件培养基可传递促焦亡信号，抗CXCL10中和抗体能阻断这种"帮凶"作用。

讨论部分强调，该研究首次阐明神经血管单元中CXCL10/CXCR3-cGAS/AIM2轴的正反馈循环：ICH后星形胶质细胞释放CXCL10→激活内皮细胞CXCR3→促进dsDNA泄漏→触发cGAS/STING介导的干扰素反应和AIM2炎症小体组装→导致GSDMD依赖性焦亡→进一步加重BBB破坏。这一发现不仅完善了ICH后炎症反应的"接力棒"传递理论，更提供了AMG487这一已进入临床试验的CXCR3抑制剂的老药新用可能性。研究同时揭示A151作为双重通路抑制剂的治疗潜力，为开发针对神经血管单元的保护策略奠定基础。

值得注意的是，该研究也存在样本性别单一（仅用雄性小鼠）、药物递送方式（脑室注射）等局限性。未来研究需探索CXCR3在其它脑细胞类型中的作用，并优化AMG487的递送系统以促进临床转化。这些发现为理解ICH后BBB破坏提供了新视角，也为开发靶向神经血管对话的治疗策略开辟了新途径。