1,3,5,6-四取代的3,5-二氢咪唑[4,5-c][1,2]噻嗪-4(1H)-酮-2,2-二氧化物衍生物的固相合成

《Journal of Heterocyclic Chemistry》：Solid‐Phase Synthesis of 1,3,5,6‐Tetra‐Substituted 3,5‐Dihydroimidazo[4,5‐c][1,2]Thiazin‐4(1H)‐One 2,2‐Dioxide Derivatives

本研究通过固相合成优化路线，合成了31种1,3,5,6-四取代-3,5-二氢噻唑并[4,5-c][1,2]噻唑啉-4(1H)-酮-2,2-二氧化物衍生物，总产率7%-33%，为高效构建化合物库提供新方法。

　　这项研究聚焦于通过固相合成方法优化一种新型1,3,5,6-四取代的3,5-二氢咪唑并[4,5-c][1,2]噻嗪-4(1H)-酮2,2-二氧化物衍生物的合成路径。该类化合物因其在药物开发中的潜在价值而受到广泛关注，尤其是在抗炎、止痛和退热等治疗领域。已有许多基于噻嗪结构的药物成功上市，如吡罗昔康、美洛昔康和特诺昔康等，这些药物在临床上表现出良好的疗效。随着对噻嗪类化合物结构的深入研究，科学家们开始探索通过不同的化学修饰手段，以提高其生物活性和药理性能。例如，有研究尝试通过交换氨基和磺酰基的位置来开发新的药物结构，这些结构在抗病毒、抗癌、抗真菌和抗菌等领域也展现出一定的应用前景。

在这一背景下，研究团队尝试通过固相合成方法构建一个包含多种取代基的咪唑并噻嗪衍生物库。相较于传统的溶液相合成，固相合成能够显著简化纯化步骤，提高合成效率，特别是在需要大规模合成多种化合物时具有明显优势。固相合成的关键在于利用树脂作为固相载体，将反应逐步进行，最后通过化学处理将目标化合物从树脂上释放出来。这种方法不仅减少了溶剂的使用，还提高了反应的可控性和可重复性，从而降低了合成成本和时间。

为了实现这一目标，研究团队采用了多种合成策略，包括Merrifield树脂的使用、Thorpe-Ziegler反应、Mitsunobu反应、分子内环化反应以及脱磺酰基亲核取代反应。这些策略的组合使得研究团队能够合成多达31种不同的衍生物，并且在每一步反应中都取得了较高的产率，平均在72%到87%之间。通过八步反应，最终的总产率范围在7%到33%之间，这表明尽管固相合成在某些步骤中存在一定的挑战，但整体上仍是一种高效且可行的合成方法。

在合成过程中，研究团队首先利用Merrifield树脂作为固相载体，将反应物固定在树脂上，然后通过一系列反应逐步引入取代基。在最初的合成阶段，团队通过将甲基-N'-氰基-N-苯基氨基甲硫酰胺（化合物2）与溴乙酸乙酯在碳酸钾的作用下反应，成功合成了中间体2-int。该中间体未被分离，而是直接用于后续反应。接着，团队利用DBU作为碱，进行了Thorpe-Ziegler反应，合成了咪唑并氨基酯（化合物3a），产率高达99%。随后，团队通过Mitsunobu反应将苯基取代基替换为其他取代基，进一步引入多样性。这一反应的产率同样较高，达到99%。

为了构建核心结构，团队采用了分子内环化反应，使用氢化钠和二甲基甲酰胺（DMF）作为反应条件，成功合成了3,5-二氢咪唑并[4,5-c][1,2]噻嗪-4(1H)-酮2,2-二氧化物结构（化合物6a），产率约为95%。在这一过程中，团队还利用了过氧化氢叔丁基（mCPBA）对甲基硫醚进行氧化，将其转化为甲基磺酰基（化合物7a），以引入更多的取代基变化。然而，与噻唑衍生物相比，咪唑衍生物在R4位置的亲核取代反应效率较低，因此团队采用了微波辅助反应的方法，以提高反应的效率和产率。通过这种方法，团队成功合成了含氨基的衍生物，产率可达87%。对于含巯基的衍生物，团队则在温和条件下进行反应，产率高达94%。

在固相合成的最终阶段，团队对树脂进行了脱磺酰基亲核取代反应，以引入最终的取代基。在两种不同的反应条件下，丙基硫基被成功引入，产率分别为17%和15%。这一过程表明，虽然某些取代基的引入存在一定的挑战，但通过优化反应条件，团队仍然能够有效地合成目标化合物。此外，团队还发现，当R1为甲基（Me）时，无论R2、R3和R4如何变化，产率都相对较高，这为构建更多样化的化合物库提供了可能。

通过这一优化的合成路径，团队成功构建了一个包含32种不同取代基的化合物库，这些化合物具有1,3,5,6-四取代的结构特征。尽管在某些位置上存在多样性受限的问题，但整体上，这些化合物展现出丰富的结构变化，为后续的生物活性筛选和药物开发提供了坚实的物质基础。这一成果不仅展示了固相合成在复杂杂环化合物合成中的灵活性和高效性，也为未来开发具有更广泛应用前景的新型药物奠定了基础。