褪黑素(MEL)通过调控SIRT1通路对低剂量率(FF-LDR)与高剂量率(FFF-HDR)X射线诱导肾病的差异性保护作用研究

本研究针对放疗中肾脏保护的关键问题，通过比较褪黑素(MEL)对低剂量率(FF-LDR)与高剂量率(FFF-HDR)X射线诱导肾损伤的保护效应，首次揭示MEL通过上调SIRT1表达、抑制细胞凋亡的剂量率依赖性保护机制。土耳其健康科学大学团队发现MEL预处理可显著减少肾小管刷状缘丢失和异常肾小球形成，尤其在FFF-HDR组效果更显著，为临床放疗肾保护提供新策略。

　　

在肿瘤放射治疗领域，腹部盆腔放疗导致的放射性肾病一直是困扰临床医生的难题。随着放疗技术进步， flattening filter-free (FFF)高剂量率(HDR)模式逐渐替代传统 flattening filter (FF)低剂量率(LDR)模式，但两种模式对正常肾脏组织的生物学效应差异尚不明确。更棘手的是，目前缺乏有效的放射性肾损伤防护药物。

针对这一临床痛点，土耳其健康科学大学 Hamidiye国际医学院组织胚胎学系的Kubra Sevgin团队开展了一项创新研究。他们发现松果体分泌的褪黑素(MEL)可能通过调控长寿蛋白Sirtuin1(SIRT1)发挥肾脏保护作用。这项发表于《BMC Nephrology》的研究首次系统比较了MEL对FF-LDR(400MU/min)和FFF-HDR(1400MU/min)两种放疗模式诱导急性肾损伤的保护效应差异。

研究采用40只SD大鼠建立腹部8Gy单次照射模型，通过H&E染色、PAS染色、TUNEL凋亡检测和SIRT1免疫组化等关键技术，在48小时急性期观察到：FFF-HDR组比FF-LDR组产生更严重的刷状缘丢失和肾小球异常；而MEL预处理使两组凋亡细胞分别减少42.7%和38.3%，且显著上调SIRT1表达。值得注意的是，这种保护效应在FFF-HDR组更为突出，提示MEL可能特别适合现代高剂量率放疗的肾保护。

Histopathology结果

通过半定量评分系统发现：FFF-HDR组肾小管上皮细胞空泡化和刷状缘丢失程度显著重于FF-LDR组(p<0.005)；而MEL+FFF-HDR组的肾小球异常数量较MEL+FF-LDR组减少61.2%，且血管充血程度明显改善。银染结果显示MEL能有效维持肾小球基底膜完整性。

TUNEL分析

辐射组凋亡细胞数较对照组增加5-7倍(p<0.005)，但MEL预处理使FF-LDR和FFF-HDR组的TUNEL阳性率分别降至对照组的1.8倍和1.5倍。有趣的是，两种剂量率单独照射组的凋亡率无统计学差异，表明MEL的抗凋亡作用不受剂量率影响。

SIRT1免疫组化

SIRT1在肾小管细胞质中特异性表达。定量分析显示：MEL+FFF-HDR组的SIRT1光密度值较对照组升高34.5%(p<0.005)，显著高于FF-LDR组的17.2%增幅。这种差异提示SIRT1可能通过去乙酰化p53等靶点，在HDR辐射下发挥更强的细胞保护作用。

该研究的突破性在于：首次证实MEL对现代FFF-HDR放疗具有特异性肾保护优势；阐明SIRT1通路是剂量率依赖性保护的关键介质；为临床转化提供48小时急性期保护证据。但研究也存在局限：未检测肾功能指标如肌酐；缺乏长期纤维化观察；未设置单纯溶剂对照组。

这些发现不仅为放射性肾病防治提供新思路，更提示在精准放疗时代，保护剂筛选需结合具体放疗参数。未来研究可探索MEL与SIRT1激动剂的联合应用，以及在不同分次放疗方案中的保护效果。正如作者强调，这种天然激素的低毒性特征，使其特别适合作为放疗辅助用药进行临床转化。