基于咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-嘧啶衍生物的PI3Kα选择性抑制剂：合成、抗肿瘤活性与分子机制研究

本文设计合成了一系列新型咪唑并[1,2-b]三嗪-嘧啶衍生物（5a-c），通过光谱分析确证结构，并评估其对MCF-7、HCT116和A549癌细胞的抗增殖活性（IC50低至1.15 μM）。研究发现该系列化合物能选择性抑制PI3Kα亚型（IC50 1.55-53.29 nM），通过分子对接揭示其与靶蛋白7K6O的氢键和疏水相互作用机制，DFT计算验证电子特性，ADMET预测显示良好成药性，为开发新型PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂提供重要线索。

　　

Highlight

分子杂交已成为现代药物研发的成功策略。本研究通过将咪唑并[1,2-b]三嗪与嘧啶骨架进行分子杂交，设计合成了新型化合物5a-c。这些化合物在温和反应条件下高产率制备，并通过光谱数据表征，为开发兼具抗增殖活性和激酶抑制功能的先导化合物奠定了基础。

Materials

所有溶剂和试剂购自Sigma-Aldrich，未经纯化直接使用。熔点采用毛细管法测定，核磁共振谱（¹H 400 MHz/¹³C 100 MHz）以DMSO-d₆为溶剂，质谱由Perkin Elmer仪器测定。

Synthesis

如方案1所示，以1H-咪唑-1,2-二胺（1）与2,3-二氧代丁酸乙酯（2）在乙醇中环化构建三嗪核心，再通过关键中间体3与不同取代嘧啶缩合，最终获得目标化合物5a-c。光谱分析证实其结构为乙基取代的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-嘧啶杂合体。

Conclusion

本研究成功开发出具有PI3Kα选择性的新型杂环化合物，其通过独特的疏水腔填充和氢键网络（与Val851、Glu849等关键残基相互作用）实现高效抑制。DFT计算揭示的电子云分布特性与生物活性高度相关，ADMET预测显示类药性优良，为后续针对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抗癌药物开发提供了优化模板。