1,2,3-三唑连接吲哚-噻唑烷二酮杂合体的设计与合成：兼具α-葡萄糖苷酶/α-淀粉酶/DPP-4多重抑制与抗氧化潜力的抗糖尿病候选药物研究

【编辑推荐】本研究通过点击化学构建6种新型1,2,3-三唑桥联吲哚-噻唑烷二酮杂合体，其中化合物F-2展现卓越的α-葡萄糖苷酶（IC50=5.41±0.12 μg/ml）和α-淀粉酶（IC50=11.31±0.01 μg/ml）双重抑制活性，显著优于临床药物阿卡波糖（IC50=945.1±0.01 μg/ml），并通过分子对接模拟阐明其与DPP-4（二肽基肽酶-4）的相互作用机制，为开发多靶点抗糖尿病药物提供新思路。

　　

亮点

本研究创新性地将具有明确抗糖尿病活性的吲哚与噻唑烷-2,4-二酮（TZD）骨架通过1,2,3-三唑"药效团"桥接，构建出能同时靶向肠道α-葡萄糖苷酶、胰腺α-淀粉酶和血清DPP-4酶的三重作用分子，其中明星化合物F-2的抑制效力达到阿卡波糖的175倍！

化学合成

如方案1所示，首先对吲哚-3-甲醛（A）进行炔丙基化获得关键中间体（B），再通过Knoevenagel缩合反应与TZD（2）构建共轭体系（C）。另一路线的苯甲酰溴衍生物（D）经叠氮化后，通过铜催化点击化学与中间体（C）高效偶联，最终获得6种杂合体（F1-F6），其结构经核磁共振氢谱（¹H NMR）、碳谱（¹³C NMR）和质谱（MS）确证。

ADMET研究（瑞士ADME在线软件）

所有化合物均符合Lipinski五规则，其中F-2表现出最优的药代动力学特性：分子量（MW）452.48、脂水分配系数（LogP）3.12、可旋转键（nrotb）8个，且无PAINS（泛活性干扰结构）警报。特别值得注意的是，其氟取代基显著增强了代谢稳定性，预测口服生物利用度达76.3%。

结论

基于分子对接发现，F-2的TZD片段与α-葡萄糖苷酶催化口袋中的ASP352形成关键氢键，而三唑环则通过π-π堆积与TRP481相互作用。100 ns分子动力学模拟显示，该复合物在生理条件下保持稳定，RMSD波动<2 ?。动物实验证实其能显著降低糖尿病模型大鼠的餐后血糖峰值（p<0.01）。

局限性与未来方向

当前研究未系统评估氟原子对活性的贡献，后续需设计去氟类似物进行对照。此外，虽然推测中间体（C）为E式构型，但需通过单晶X射线衍射确证。团队计划开展F-2的长期毒理学研究，并探索其与SGLT-2抑制剂的联用效果。