中脑脚间核GABA能神经元通过调控威胁处理与先天防御适应性学习影响生存行为

研究人员针对焦虑症等精神疾病中威胁反应失调的机制，通过视觉迫近刺激范式揭示了中脑脚间核GABA能神经元在先天防御行为适应性学习中的关键作用。研究发现IPN→LDTg神经环路通过抑制性投射调控威胁学习，而Sst+神经元亚群特异性编码回避行为，为理解威胁处理神经机制提供了新靶点。

　　

当头顶突然掠过黑影时，从果蝇到人类都会本能地僵住或逃跑——这种刻在基因里的防御反应关乎生死存亡。但更神奇的是，如果反复遭遇"狼来了"式的虚假威胁，大脑能自动优化应对策略：从最初的过度防御逐渐调整为精准响应。这种先天防御行为的适应性学习机制一旦失调，就会导致焦虑症等精神疾病，然而其神经基础始终成谜。

美国马萨诸塞大学医学院(University of Massachusetts Chan Medical School)的Elora W. Williams团队在《Molecular Psychiatry》发表的研究，首次揭示了中脑脚间核(IPN)这个形如"神经交通枢纽"的脑区如何调控威胁处理的动态平衡。研究人员通过光纤光度记录、环路特异性光遗传操控等技术，发现IPN中不同类型的抑制性神经元像精密的分流阀，分别控制着防御行为的即时反应和长期适应。

关键技术包括：1) 多日视觉迫近刺激(VLS)行为范式监测小鼠防御序列演变；2) 光纤光度法记录IPN中GAD2⁺和Sst⁺神经元活动；3) 逆行追踪结合光遗传学操控IPN→LDTg神经环路；4) 遗传学方法特异性敲除IPN Sst⁺神经元。

Innate adaptive defensive learning: mice adjust behavioral response to a potential threat

通过三天重复VLS暴露实验，发现小鼠逐渐减少即时冻结反应和避难所停留时间，转为探索行为。相关性分析显示逃避行为(逃向巢穴的速度)与回避行为(巢穴停留时间)随学习进程解耦。

Exposure to potential threat activates IPN GAD2 neurons and adjusts with defensive learning

光纤记录显示IPN GABA能神经元在VLS呈现时强烈激活，其活动强度与逃跑速度呈负相关。随着防御行为适应，神经元响应逐渐减弱，但巢穴进入时的抑制信号保持稳定。

Silencing IPN GAD2 neurons during VLS presentations reduces innate defensive behaviors

光抑制IPN GABA能神经元显著降低首日测试中的冻结反应和巢穴停留，而光激活该群体则阻碍行为适应，证实其作为"威胁评估器"的功能。

IPN→LDTg GAD2 neurons are engaged by VLS and reduce activation with innate defensive adaptive learning

逆行标记发现IPN投射至LDTg的GABA能神经元同样显示威胁响应适应性，抑制该通路会特异性破坏巢穴回避行为的适应过程。

Sst IPN neurons encode defensive responses in a threatening environment

生长抑素阳性(Sst⁺)神经元亚群对威胁刺激呈现独特双相响应：既被VLS激活，又在巢穴进入时增强活动。基因敲除该群体导致小鼠减少巢穴停留并增加开放区域探索。

这项研究构建了IPN调控先天防御行为的"双通道模型"：主流GABA能神经元通过LDTg投射介导防御行为的学习适应，而Sst⁺亚群则编码回避动机。该发现为理解焦虑症等疾病的神经基础提供了新视角——IPN神经元活性的异常适应可能导致威胁评估系统失衡。特别值得注意的是，研究揭示的IPN→LDTg抑制性通路与已知的恐惧消退机制形成鲜明对比，提示大脑存在并行处理先天与习得性威胁的独立系统。未来针对IPN不同神经元亚型的精准调控，或将为精神疾病治疗开辟新途径。