哥伦比亚难治性哮喘患者中α-1抗胰蛋白酶基因突变流行率研究揭示新型治疗靶点

本研究针对哥伦比亚难治性哮喘患者开展α-1抗胰蛋白酶（AAT）基因突变筛查，通过多中心横断面研究首次揭示该国12.5%患者携带SERPINA1基因突变（M/S、M/Z等基因型），为哮喘精准诊疗提供重要分子流行病学依据。研究采用A1AT Genotyping Test技术，填补了拉丁美洲地区AATD（Alpha-1 Antitrypsin Deficiency）与哮喘关联性研究空白。

　　

在呼吸系统疾病领域，难治性哮喘始终是临床管理的重大挑战。全球约9%的哮喘患者症状控制不佳，其中哥伦比亚患者比例高达56.6%。近年研究发现，α-1抗胰蛋白酶（AAT）作为关键的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其编码基因SERPINA1的突变不仅与慢性阻塞性肺病（COPD）密切相关，更可能通过影响中性粒细胞弹性蛋白酶抑制和炎症调控，导致哮喘病情恶化。然而在拉丁美洲地区，特别是哥伦比亚，关于AAT缺陷（AATD）与难治性哮喘的流行病学数据长期缺失。

为填补这一研究空白，哥伦比亚肺病基金会（Fundacion Neumologica Colombiana）的研究团队Abraham Ali-Munive等开展了首个针对该国难治性哮喘患者的AAT基因突变筛查研究。这项多中心横断面研究覆盖圣玛尔塔、麦德林等五个哮喘诊疗中心，严格纳入449例符合GINA 2024指南3-5级治疗标准的成人患者，采用创新的口腔黏膜采样结合A1AT Genotyping Test技术，系统分析了SERPINA1基因变异谱。论文发表于《BMC Pulmonary Medicine》，为临床实践提供了重要循证依据。

研究团队运用三大关键技术方法：1）基于GINA指南的难治性哮喘诊断标准建立严格纳入排除体系；2）采用非侵入性口腔黏膜采样进行基因检测；3）应用商业化A1AT Genotyping Test试剂盒（Progenika公司）完成基因分型。通过REDCap系统管理临床数据，采用RStudio和Stata 16进行统计学分析，确保研究质量。

研究结果揭示多项重要发现：

1. 突变流行率特征：在449例患者中检出56例（12.5%）携带AAT基因突变，显著高于哥伦比亚普通人群6%的M/S基因型预估流行率，提示难治性哮喘人群可能存在突变富集现象。

1. 基因型分布规律：突变患者中85.7%为M/S基因型，10.7%为M/Z型，其余为罕见的M/I和S/S型。这一分布模式与西班牙裔人群研究数据相符，但首次在哥伦比亚哮喘群体中得到验证。

2. 临床特征对比：突变组与非突变组在年龄、BMI、肺功能参数（FEV₁/FVC）、急性加重次数等指标上无统计学差异，但非突变组显示出更高的急诊就诊率（18.3% vs 12.5%）和mMRC呼吸困难评分≥2比例（30.8% vs 25.0%）。

3. 治疗现状分析：89.1%患者使用高剂量吸入激素/长效β₂激动剂（ICS/LABA），33.4%接受生物制剂治疗。值得注意的是，非突变组LAMA使用率呈现更高趋势（50.8% vs 37.5%, P=0.063），可能反映临床医生对突变认知不足导致的治疗差异。

讨论部分深入剖析了研究结果的临床价值。首先，12.5%的突变流行率高于既往报道（荷兰4.9%、美国10.5%），可能与拉丁美洲人群特有的遗传背景相关。其次，M/S基因型的主导地位（占突变型85.7%）提示该变异可能是哥伦比亚哮喘人群的重要遗传标记。尽管未发现ZZ纯合突变，但杂合突变仍可能通过"剂量效应"影响蛋白酶-抗蛋白酶平衡，加剧气道重塑。

该研究的创新性体现在三方面：1）首次建立哥伦比亚难治性哮喘AAT突变谱；2）验证口腔黏膜采样在基因诊断中的实用性；3）揭示突变携带者的独特临床特征。局限性包括缺乏血清AAT水平检测和影像学评估，未来研究需结合蛋白功能分析深化机制探索。

结论部分强调，这项开创性研究证实哥伦比亚难治性哮喘患者存在显著的AAT基因突变负担（12.5%），以M/S基因型为主。研究成果为拉丁美洲哮喘精准医疗奠定基础，建议将AAT基因筛查纳入难治性哮喘评估体系，尤其对于症状控制不佳、频繁急性加重的患者。后续研究应关注特定基因型与生物制剂疗效的关联，为个体化治疗提供新思路。