调控脂肪组织纤维化中祖细胞分化轨迹：MGP缺失通过PDGFRα+DPP4+细胞群驱动纤维化转分化

本研究揭示了基质Gla蛋白(MGP)缺失如何通过BMP/TGFβ信号失衡，导致脂肪祖细胞(APCs)异常分化为促纤维化的PDGFRα+DPP4+细胞群，为糖尿病和心血管疾病相关的脂肪纤维化提供了新的治疗靶点。研究人员通过单细胞测序发现ASC1/ASC4新型细胞亚群，证实抑制TGFβ信号或DPP4活性可逆转纤维化进程。

　　

白色脂肪组织(WAT)的异常纤维化是代谢性疾病的重要标志，与胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病密切相关。这种病理过程涉及复杂的细胞分化轨迹改变，但调控机制尚未明确。其中，基质Gla蛋白(MGP)作为血管钙化的关键调节因子，在脂肪组织中的作用犹如"谜题"。加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院心血管内科的Li Zhang团队在《Molecular Metabolism》发表的研究，首次揭示了MGP通过调控PDGFRα⁺DPP4⁺祖细胞群维持脂肪组织稳态的分子机制。

研究采用单细胞RNA测序、谱系追踪和信号通路干预等关键技术，分析全局性和脂肪祖细胞特异性Mgp敲除小鼠模型。通过Pdgfra-Cre介导的基因编辑，精确靶向脂肪祖细胞(APCs)，并结合人类临床样本分析验证发现。

结果1：MGP缺失导致脂肪纤维化

全局性和APCs特异性Mgp敲除小鼠均表现出WAT纤维化加剧和脂肪生成受损，证实MGP是维持脂肪组织稳态的关键因子。

结果2：发现新型祖细胞亚群

单细胞测序鉴定出两个新型脂肪源性干细胞(ASC)亚群ASC1和ASC4，这些细胞在Mgp缺失后从促脂肪生成的ASC2异常转分化为促纤维化谱系。

结果3：PDGFRα⁺DPP4⁺细胞是关键效应群

所有ASC亚群均表达血小板衍生生长因子受体α(Pdgfra)和二肽基肽酶4(Dpp4)，形成独特的PDGFRα⁺DPP4⁺细胞群，其扩增与纤维化程度正相关。

结果4：靶向干预可逆转纤维化

抑制TGFβ信号或DPP4活性可显著减少PDGFRα⁺DPP4⁺细胞数量，恢复脂肪生成能力，为临床转化提供具体靶点。

该研究不仅阐明MGP-BMP/TGFβ信号轴调控祖细胞命运决定的分子机制，更创新性提出PDGFRα⁺DPP4⁺细胞可作为早期脂肪纤维化的生物标志物。从转化医学角度看，针对DPP4的现有糖尿病药物可能被重新用于抗纤维化治疗，为代谢性疾病防治开辟了新途径。研究团队特别指出，这种祖细胞分化轨迹的异常改变很可能是连接肥胖与相关并发症的"缺失环节"，为理解脂肪组织重塑提供了全新视角。