舍曲林通过调控翻译效率延缓亨廷顿病小鼠模型运动障碍及患者功能衰退的机制研究

为解决亨廷顿病(HD)缺乏有效治疗手段的问题，巴塞罗那大学团队开展了一项关于抗抑郁药舍曲林(sertraline)调控蛋白翻译效率的研究。研究发现舍曲林能通过降低磷酸化4E-BP1(p4E-BP1)水平和嘌呤霉素(puromycin)掺入量，改善R6/1小鼠运动功能障碍，并延缓HD患者功能衰退。该研究为HD治疗提供了新策略，同时发现CAG重复数<42的患者成纤维细胞中翻译效率异常可作为潜在生物标志物。

　　

亨廷顿病(HD)是一种致命的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG三核苷酸异常扩增导致突变亨廷顿蛋白(mHTT)聚集引发。患者会出现进行性运动障碍、认知衰退和精神症状，目前尚无治愈方法。令人困扰的是，虽然CAG重复长度与发病年龄呈负相关，但相同CAG长度的患者临床表现差异巨大，这使得疾病进展预测和治疗效果评估变得异常困难。更棘手的是，现有治疗仅能缓解症状，无法延缓疾病进程。

巴塞罗那大学医学院与健康科学学院神经科学研究所（Facultat de Medicina i Ciències de la Salut, Institut de Neurociències, Universitat de Barcelona）的Marta Garcia-Forn团队发现，翻译效率异常可能是HD的关键病理机制。他们创新性地将目光投向临床常用抗抑郁药舍曲林——这种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)在癌细胞中显示出翻译调控作用。研究人员希望通过多层面研究，验证舍曲林能否通过调节翻译效率延缓HD进展，并探索外周组织翻译效率变化作为生物标志物的潜力。这项开创性研究发表在《Neurotherapeutics》上。

研究采用多种关键技术方法：通过表面传感翻译(SUnSET)法检测嘌呤霉素掺入量评估翻译效率；建立R6/1转基因HD小鼠模型（携带115个CAG重复）；对来自不同病程阶段HD患者的原代成纤维细胞培养分析；利用Enroll-HD全球观察性研究数据库中21,116名参与者的临床数据进行纵向分析；通过加速旋转棒、平衡木等行为学测试评估运动功能；采用Western blot检测p4E-BP1、DARPP-32等蛋白表达。

翻译效率在R6/1小鼠纹状体原代神经元中升高并被舍曲林急性处理正常化

体外实验显示，R6/1小鼠纹状体神经元在培养14天时，嘌呤霉素掺入量和p4E-BP1水平显著高于野生型。10 μM舍曲林处理4小时后，这些异常指标均被显著降低，证实舍曲林可快速纠正HD细胞的翻译效率异常。

舍曲林治疗预防R6/1小鼠运动功能障碍并正常化纹状体翻译效率

12周龄R6/1小鼠接受20 mg/kg舍曲林腹腔注射4周后，在加速旋转棒测试中跌落潜伏期延长，平衡木测试失误减少，自发活动量下降被显著缓解。重要的是，治疗组小鼠纹状体嘌呤霉素掺入和p4E-BP1水平恢复正常，但mHTT不溶性聚集和纹状体标志物DARPP-32表达未受影响，提示舍曲林的作用独立于mHTT清除。

舍曲林治疗延缓HD患者功能衰退

对Enroll-HD数据库分析发现，63名接受舍曲林治疗的HD患者（平均随访3年）在总功能容量(TFC)、功能评估量表(FAS)和独立性量表(IS)上的衰退速度显著慢于208名使用其他抗抑郁药的患者。特别值得注意的是，30名仅使用舍曲林的患者IS评分改善最显著，提示舍曲林可能具有独特保护作用。

CAG重复数<42的HD患者成纤维细胞呈现翻译效率升高

在患者成纤维细胞中发现了一个有趣现象：仅当CAG重复数<42时，嘌呤霉素掺入才会显著增加，且这种异常能被舍曲林纠正。两个"异常值"患者恰好正在服用舍曲林，其翻译效率维持在正常水平，这为临床监测提供了潜在生物标志物。

这项研究具有多重重要意义：首次证实FDA已批准药物舍曲林可通过调节翻译效率延缓HD进展；发现CAG重复数<42的HD患者存在独特的翻译效率异常模式；为HD的个性化治疗提供了新思路——针对不同CAG长度的患者可能需要差异化治疗策略。特别值得注意的是，虽然舍曲林对运动症状改善有限，但对患者日常生活能力的保护作用显著，这对提高HD患者生存质量具有重要价值。

研究也存在一些局限：动物实验仅使用雄性小鼠；临床数据分析中不同抗抑郁药的组合效应需进一步厘清；成纤维细胞翻译效率变化与中枢神经系统的关联机制尚不明确。未来研究可探索更高剂量舍曲林的疗效，并开发基于翻译效率的精准分型体系。这项研究为HD治疗开辟了新途径，证明重新利用现有药物可能是对抗神经退行性疾病的有效策略。