KarXT与氯氮平治疗精神分裂症的共享与独特靶点网络药理学分析：临床差异反应的分子机制

为解决精神分裂症治疗中KarXT与氯氮平疗效差异的分子机制问题，研究人员通过网络药理学和分子对接技术，系统分析了两者的共享靶点（FOS、CASP3、NFKB1）及独特靶点（如KarXT的AKT1、IGF1，氯氮平的TNF、IL6），揭示MAPK与IL-17信号通路的差异调控。该研究为精准用药提供了理论依据，发表于《Neurotherapeutics》。

　　

精神分裂症是一种复杂的神经精神疾病，全球约1%人口受其困扰，患者常伴随终身功能障碍和高达15-25年的寿命缩短。尽管现有抗精神病药如氯氮平对难治性病例有效，但其严重副作用（如粒细胞缺乏症）和机制不明限制了应用。近年来，新型组合药物KarXT（xanomeline联合trospium）通过靶向毒蕈碱受体展现出对阳性、阴性和认知症状的改善潜力，但其与氯氮平的疗效差异机制尚不明确。

为揭示这一问题，南开大学附属天津安定医院（Tianjin Anding Hospital, Nankai University Affiliated Tianjin Anding Hospital）的计算生物学与计算精神病学实验室（CBCP-Lab）的研究团队开展了系统研究。他们采用网络药理学结合分子对接技术，筛选出KarXT与精神分裂症的103个交叉靶点，氯氮平与疾病的285个交叉靶点，并通过蛋白质互作网络（PPI）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路分析，鉴定出核心靶点群。

研究主要采用以下技术方法：1）通过PharmMapper、SwissTargetPrediction等数据库预测药物靶点；2）利用STRING构建PPI网络，CytoHubba筛选核心靶点；3）基于DAVID进行基因本体（GO）和KEGG富集分析；4）通过AutoDock Vina进行分子对接验证结合亲和力。

结果部分

共享与独特靶点鉴定

KarXT与氯氮平均作用于FOS、CASP3和NFKB1，这些靶点涉及凋亡、炎症和神经保护。KarXT独特靶点AKT1、IGF1、KDR和CDC42与MAPK信号通路相关，可能通过促进突触可塑性改善认知症状；而氯氮平独特靶点TNF、IL6、IFNG和CXCL8则通过IL-17通路调控免疫反应。

分子对接验证

KarXT与核心靶点的结合能为-5.2至-6.8 kcal/mol，氯氮平为-6.2至-9.4 kcal/mol，其中氯氮平对共享靶点（如CASP3和NFKB1）的结合力更强，提示其抗炎作用更显著。

讨论与意义

该研究首次从计算生物学角度阐明：KarXT可能通过MAPK通路调控神经保护相关靶点，而氯氮平则偏向免疫调节。这一发现为解释临床差异（如氯氮平对难治性病例的优越性）提供了分子依据，并为个体化用药策略的开发奠定了基础。未来需通过转录组学和功能实验进一步验证这些靶点的生物学相关性。论文发表于《Neurotherapeutics》，为精神分裂症的精准治疗开辟了新视角。