免疫细胞通过组织蛋白酶介导对胰腺神经内分泌肿瘤的因果影响：孟德尔随机化研究

这篇研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，首次揭示731种免疫细胞特征与胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的因果关联，发现浆细胞样树突状细胞（pDCs）和CD4-CD8-自然杀伤T细胞（NKT）通过组织蛋白酶E（Cathepsin E）介导增加pNETs风险，而组织蛋白酶H具有保护作用。研究为pNETs免疫治疗提供了新靶点（IVW OR=1.345，95%CI 1.012-1.788），创新性解析了免疫-蛋白酶-肿瘤的调控网络。

　　

Highlight

本研究首次通过孟德尔随机化（MR）揭示免疫细胞与胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）的因果链条，发现组织蛋白酶（Cathepsins）是关键的调控介质，为开发靶向免疫微环境的治疗策略提供分子基础。

Results

主要发现：

• 风险因素：浆细胞样树突状细胞（pDCs）占比（IVW p=0.041, OR=1.345）和CD4^-CD8^-自然杀伤T细胞（NKT）通过升高组织蛋白酶E水平促进pNETs发生

• 保护因素：初始成熟B细胞绝对计数（OR<1）和组织蛋白酶H（Cathepsin H）显著降低风险

• 中介效应：组织蛋白酶E介导了28.6%的NKT细胞致癌效应（p<0.05）

• 敏感性分析：贝叶斯加权MR（BWMR）验证结果稳健，未检测到水平多效性（Egger截距p>0.05）

Discussion

创新性解读：

1. 免疫失调机制：pDCs通过分泌I型干扰素激活肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），而CD4^-CD8^- NKT细胞通过组织蛋白酶E促进血管生成

2. 临床转化价值：组织蛋白酶抑制剂或可阻断免疫细胞促瘤效应，尤其对晚期pNETs（中位生存期仅20个月）具有治疗潜力

3. 方法学突破：首次将BWMR应用于pNETs研究，解决传统MR的弱工具变量偏倚

Conclusion

该研究确立免疫细胞-组织蛋白酶轴在pNETs中的因果地位，为这种五年生存率不足30%的恶性肿瘤提供了新的治疗靶点，同时建立了肿瘤免疫研究的新型方法学范式。