《Pattern Recognition Letters》：Audio-driven face generation via spatial attention and facial contour guidance for lip synchronization
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这两位姐妹携带新的HPCA基因突变导致罕见遗传性舞蹈症，经丘脑苍白球内侧核深部脑刺激治疗显著改善运动障碍，但分子机制仍需深入研究。
拉伊亚·努-丰塔内特（Laia Nou-Fontanet）| 吉拉蓬·欧辛萨瓦特（Jiraporn Ousingsawat）| 马吉德·阿齐兹（Majid Aziz）| 雷扎·马鲁菲安（Reza Maroofian）| 艾桑·加尤尔·卡里米尼（Ehsan Ghayoor Karimiani）| 安娜·费尔南德斯-洛佩兹（Anna Fernández-López）| 桑蒂亚戈·坎德拉（Santiago Candela）| 乔迪·鲁米亚（Jordi Rumià）| 安娜·玛丽亚·多明格斯（Ana Maria Dominguez）| 莱纳·施赖伯（Rainer Schreiber）| 卡尔·昆泽尔曼（Karl Kunzelmann）| 胡安·达里奥·奥尔蒂戈萨-埃斯科瓦尔（Juan Dario Ortigoza-Escobar）
西班牙巴塞罗那圣胡安德德乌医院（Hospital Sant Joan de Déu）儿科神经科运动障碍科
摘要
背景
HPCA基因中的双等位基因致病变异会导致DYT-HPCA，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是全身性肌张力障碍和复杂的运动症状。HPCA基因编码一种钙调蛋白（hippocalcin），这种蛋白质通过激活K+通道来调节神经元活动。
目的
描述两名携带新型HPCA变异儿童的临床和分子特征，并评估深部脑刺激（Gpi-DBS）对其运动障碍的影响。
方法
对两名携带HPCA变异（c.91_98del/p.Tyr31Leufs14）的姐妹进行了评估。对其中一名姐妹的成纤维细胞以及先前报道的一个病例（HPCA c.49C>T/p.Arg17）进行了功能研究，以分析Ca2+信号传导和K+通道活性。其中一名姐妹接受了GPi-DBS治疗，治疗效果通过Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）和异常不自主运动量表（AIMS）进行监测。
结果
GPi-DBS改善了一名患者的肌张力障碍和舞蹈样动作，Burke-Fahn-Marsden评分降低了51%。成纤维细胞分析显示，表达突变型HPCA的细胞与表达野生型HPCA的细胞在Ca2+信号传导或K+通道活性方面没有差异。
结论
来自一名儿科患者的初步证据表明，GPi-DBS可能对儿童DYT-HPCA有效，但分子机制仍不明确，这突显了进一步研究的必要性。
引言
HPCA基因中的双等位基因致病变异会导致常染色体隐性遗传的孤立性肌张力障碍（MIM #224500），即DYT-HPCA，该疾病首次于2015年在三个有近亲关系的兄弟姐妹中被描述（3）。DYT-HPCA的发病率尚不清楚（4,5），但迄今为止已报告了15例病例（6,7）。该疾病最初表现为孤立性肌张力障碍，但也可能出现舞蹈样动作、肌张力障碍、神经发育迟缓、认知障碍和癫痫发作等症状（6,8）。肌张力障碍通常从远端肢体逐渐发展到颈部、口面部和颅部区域。内侧苍白球深部脑刺激（GPi-DBS）已被证明是治疗成人DYT-HPCA的有效方法（6）。然而，其在儿童DYT-HPCA患者中的应用目前尚未得到充分报道，因此本研究中的儿科病例具有重要意义。
HPCA基因编码钙调蛋白，这种蛋白质主要在纹状体中表达。在谷氨酸能传递过程中，钙调蛋白会转移到细胞膜上，激活K+通道以抑制神经元活动（9）。然而，Ca2+信号传导的精确机制及其对K+通道活性的影响仍不清楚（10,11）。最新研究表明，某些HPCA变异会导致钙调蛋白寡聚化缺陷，从而增加Ca2+内流，但不会影响蛋白质稳定性或膜转运（9）。Helassa等人进一步证实，钙调蛋白以钙依赖的方式寡聚化，并与钙通道结合，T71N和A190T变异会损害寡聚化过程，增加突变细胞中的电压依赖性Ca2+内流（1）。
本文报告了一对携带新型HPCA变异（p.Arg17*）的近亲姐妹，她们均表现出复杂的运动障碍。GPi-DBS显著改善了她们的症状。此外，还对携带p.Arg17*变异和先前报道的p.Tyr31Leufs*14变异的患者的成纤维细胞进行了功能分析。这些发现有助于更好地理解该疾病，可能对诊断、遗传咨询和治疗有所帮助。
患者信息
家庭1包括患者1和患者2，他们在圣胡安德德乌医院运动障碍科接受了评估。患者1在DBS治疗前和治疗后接受了视频记录，分别使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）和异常不自主运动量表（AIMS）评估肌张力障碍和舞蹈样动作的改善情况。患者1的皮肤活检样本用于功能研究和HPCA变异鉴定（
临床表型和特征
患者1和患者2是两名姐妹，年龄分别为6岁和3岁，没有认知障碍，父母为近亲（见补充图1）。
患者1存在运动发育迟缓。她从1岁开始无法翻身，坐立困难，因此在18个月大时首次就医。她在19个月大时能够独立站立，并在2.5岁前主要依靠膝爬行移动。
讨论
肌张力障碍是一种罕见的运动障碍，其特征是持续的或间歇性的肌肉收缩，导致异常的、通常是重复性的运动或姿势（14,15）。最近发现了几种导致肌张力障碍的基因，最新的包括SHQ1、EIF2AK2和VPS11（16, 17, 18, 19）。
我们的研究在两名儿童患者中发现了新的HPCA变异（c.91_98del/p.Tyr31Leufs*14），扩展了HPCA相关肌张力障碍（DYT-HPCA）的临床谱系。DYT-HPCA是一种罕见的常染色体遗传疾病
数据可用性
如有需要，可向任何符合条件的研究人员提供临床或功能数据。
作者角色
设计：JDOE, KK
执行：LNF, JO, JDOE, KK
分析：LNF, JO, JDOE, KK, RS
撰写：LNF, JO
手稿最终版本的编辑：LNF, JO, MA, RM, EGK, AFL, SC, JR, AMD, RS, KK, JDOE
作者贡献声明
拉伊亚·努-丰塔内特（Laia Nou-Fontanet）：撰写初稿、数据整理、数据分析。
吉拉蓬·欧辛萨瓦特（Jiraporn Ousingsawat）：方法学设计、数据分析、研究、撰写初稿。数据整理。
雷扎·马鲁菲安（Reza Maroofian）：数据整理。
艾桑·加尤尔·卡里米尼（Ehsan Ghayoor Karimiani）：数据整理。
安娜·费尔南德斯-洛佩兹（Anna Fernández-López）：数据整理。>
桑蒂亚戈·坎德拉（Santiago Candela）：数据整理。
乔迪·鲁米亚（Jordi Rumià）：数据整理。
安娜·玛丽亚·多明格斯（Ana Maria Dominguez）：数据整理。
莱纳·施赖伯（Rainer Schreiber）：监督、研究指导、数据整理、方法学设计、数据分析。
披露
伦理合规声明：法定监护人已书面同意患者的记录用于发表，本研究已获得伦理委员会的批准。我们确认已阅读期刊关于伦理发表的相关规定，并确认本研究符合这些规定。
资金来源和利益冲突：本研究未获得任何特定资助。作者声明不存在其他利益冲突。
致谢
我们感谢DYT-HPCA患者的支持和家庭们的帮助。我们感谢西班牙生物银行网络（ISCIII）下的‘Biobanc de l’Hospital Infantil Sant Joan de Déu per a la Investigació’在样本和数据获取方面提供的支持。同时，也非常感谢Marie H?ring女士提供的技术协助。
资助
本研究由DFG Transregio-SFB（项目编号509149993，TRR 374，项目A3）资助。
