编辑推荐：
儿童HPCA基因突变型肌张力障碍的深部脑刺激疗效及分子机制研究，报告了两位患DYT-HPCA的姐妹携带新突变c.91_98del/p.Tyr31Leufs14，其中一例行GPi-DBS治疗，症状显著改善（BFMDRS评分降低51%）。纤维母细胞分析显示突变体与野生型在钙信号及钾通道活性无差异，提示机制仍不明确，需进一步研究。
Laia Nou-Fontanet | Jiraporn Ousingsawat | Majid Aziz | Reza Maroofian | Ehsan Ghayoor Karimiani | Anna Fernández-López | Santiago Candela | Jordi Rumià | Ana Maria Dominguez | Rainer Schreiber | Karl Kunzelmann | Juan Dario Ortigoza-Escobar
西班牙巴塞罗那Sant Joan de Déu医院儿科神经科运动障碍科
摘要
背景
HPCA基因中的双等位基因致病性变异会导致DYT-HPCA，这是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是全身性肌张力障碍和复杂的运动症状。
HPCA基因编码hippocalcin，这是一种Ca
2+传感器，通过激活K
+通道来调节神经元活动。
目的
描述两名携带新型
HPCA变异儿童的临床和分子特征，并评估深部脑刺激（Gpi-DBS）对其运动障碍的影响。
方法
对两名携带
HPCA变异（c.91_98del/p.Tyr31Leufs14）的姐妹进行了评估。对其中一名姐妹的成纤维细胞以及先前报道的一个病例（
HPCA c.49C>T/p.Arg17）进行了功能研究，以分析Ca
2+信号传导和K
+通道活性。其中一名姐妹接受了GPi-DBS治疗，治疗效果通过Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）和异常不自主运动量表（AIMS）进行监测。
结果
GPi-DBS治疗改善了一名患者的肌张力障碍和舞蹈样动作，Burke-Fahn-Marsden评分降低了51%。成纤维细胞分析显示，表达突变型
HPCA和野生型
HPCA的细胞在Ca
2+信号传导和K
+通道活性方面没有差异。
结论
来自一名儿科患者的初步证据表明，GPi-DBS可能对儿童DYT-HPCA有效，但分子机制仍不明确，这突显了进一步研究的必要性。
引言
HPCA基因中的双等位基因致病性变异会导致常染色体隐性遗传的孤立性肌张力障碍（MIM #224500），即DYT-HPCA，该疾病于2015年首次在三个有近亲关系的兄弟姐妹中得到描述。DYT-HPCA的发病率尚不清楚，但迄今为止已报告了15例病例。该疾病最初表现为孤立性肌张力障碍，也可能伴有舞蹈样动作、肌张力障碍、神经发育迟缓、认知障碍和癫痫发作等症状。肌张力障碍通常从远端肢体逐渐发展到颈部、口面部和颅部区域。内侧苍白球深部脑刺激（GPi-DBS）已被证明是治疗成人DYT-HPCA的有效方法。然而，其在儿童中的应用目前尚未得到充分报道，因此本研究中的儿科病例具有重要意义。
HPCA基因编码hippocalcin，这是一种主要在纹状体中表达的Ca
2+传感器。在谷氨酸能传递过程中，hippocalcin转移到细胞膜上，激活K
+通道以抑制神经元活动。然而，Ca
2+信号转导的精确机制及其对K
+通道激活的影响仍不清楚。最近的研究表明，某些
HPCA变异会导致hippocalcin寡聚化缺陷，从而增加Ca
2+内流，但不会改变蛋白质稳定性或膜转运。Helassa等人进一步证明，hippocalcin以钙依赖的方式寡聚化，并与钙通道结合，T71N和A190T变异会损害寡聚化过程，增加突变细胞中的电压依赖性Ca
2+内流。
本文报道了一对携带新型
HPCA变异（p.Arg17*）的近亲姐妹，她们都表现出复杂的运动障碍。GPi-DBS显著改善了她们的症状。此外，还对携带p.Arg17*和先前报道的p.Tyr31Leufs*14变异的患者的成纤维细胞进行了功能分析。这些发现有助于更好地理解该疾病，可能对诊断、遗传咨询和治疗具有参考价值。
患者信息
家庭1包括患者1和患者2，他们在Sant Joan de Déu医院的运动障碍科接受了评估。患者1在DBS治疗前和治疗后进行了视频记录，分别使用Burke-Fahn-Marsden肌张力障碍评分量表（BFMDRS）和异常不自主运动量表（AIMS）评估肌张力障碍和舞蹈样动作的改善情况。患者1的皮肤活检用于功能研究和
HPCA变异鉴定。
临床表型和特征
患者1和患者2是两姐妹，年龄分别为6岁和3岁，没有认知障碍，父母为近亲关系（见补充图1）。患者1表现出运动发育迟缓，1岁时无法翻身，18个月大时因运动困难首次就医。她19个月大时能够独立站立，直到2.5岁主要依靠跪行移动。
讨论
肌张力障碍是一种罕见的运动障碍，其特征是持续的或间歇性的肌肉收缩，导致异常的、通常是重复性的运动或姿势。最近发现了几种导致肌张力障碍的基因，最新的包括
SHQ1、
EIF2AK2和
VPS11。我们的研究发现了两种新的
HPCA变异（c.91_98del/p.Tyr31Leufs*14），扩展了HPCA相关肌张力障碍（DYT-HPCA）的临床谱系。DYT-HPCA是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。
数据可用性
如需，可向任何合格的研究人员提供临床或功能数据。
作者角色
设计：JDOE, KK
执行：LNF, JO, JDOE, KK
分析：LNF, JO, JDOE, KK, RS
撰写：LNF, JO
手稿最终版本编辑：LNF, JO, MA, RM, EGK, AFL, SC, JR, AMD, RS, KK, JDOE
作者贡献声明
Laia Nou-Fontanet：撰写初稿、数据管理、正式分析。
Jiraporn Ousingsawat：方法学设计、正式分析、研究、撰写初稿。
Majid Aziz：数据管理。
Reza Maroofian：数据管理。
Ehsan Ghayoor Karimiani：数据管理。
Anna Fernández-López：数据管理。
Santiago Candela：数据管理。
Jordi Rumià：数据管理。
Ana Maria Dominguez：数据管理。
Rainer Schreiber：监督、研究、数据管理、方法学设计、正式分析。
披露
伦理合规声明：法定监护人已书面同意患者的记录用于发表，本研究已获得伦理委员会的批准。我们确认已阅读期刊关于伦理发表的相关规定，并确认本研究符合这些规定。
资金来源和利益冲突：本研究未接受任何特定资助。作者声明没有其他利益冲突。
致谢
我们感谢受影响的DYT-HPCA患者及其家庭的支持。感谢西班牙ISCIII生物银行网络的Sant Joan de Déu儿童医院生物库提供的样本和数据。同时感谢Marie H?ring女士提供的技术协助。
资助
本研究由DFG Transregio-SFB（项目ID 509149993，TRR 374，项目A3）资助。
