利培酮通过胆碱能通路介导镇痛作用的机制研究及其在疼痛管理中的应用价值

本研究针对传统镇痛药物(NSAIDs/阿片类)存在严重副作用的问题，探索了抗精神病药利培酮(RSP)的镇痛机制。通过醋酸扭体实验和福尔马林舔爪实验，发现RSP(1.5 mg/kg)能显著抑制神经源性疼痛和炎症性疼痛，组织学分析显示其通过胆碱能通路(非阿片/肾上腺素能)发挥镇痛作用，为开发新型镇痛辅助方案提供了理论依据。

　　

疼痛管理一直是医学界的重大挑战，传统非甾体抗炎药(NSAIDs)和 opioids 虽然有效，但伴随胃肠道损伤、成瘾性等严重副作用。近年来，具有多受体调节特性的第二代抗精神病药展现出镇痛潜力，其中利培酮(Risperidone, RSP)作为同时拮抗多巴胺D₂和5-羟色胺5-HT_2A受体的药物，其镇痛机制尚不明确。来自尼日利亚联邦大学武卡里分校健康科学学院生理学系神经生理学研究单元（Neurophysiology Research Unit, Federal University Wukari, Nigeria）的Lawrence Adedayo团队在《Pharmaceutical Science Advances》发表的研究，首次系统揭示了RSP通过胆碱能通路发挥镇痛作用的分子机制。

研究采用经典的小鼠疼痛模型：醋酸诱导的扭体实验评估外周镇痛效果，福尔马林舔爪实验区分神经源性（早期0-5分钟）和炎症性（晚期15-30分钟）疼痛。通过联合使用阿托品（胆碱能拮抗剂）、纳洛酮（阿片拮抗剂）和普萘洛尔（β肾上腺素能拮抗剂）进行机制探索，结合H&E和Giemsa染色分析组织炎症浸润情况。

3.1 醋酸扭体实验结果

RSP(1.5 mg/kg)使扭体次数从41.8±3.4次显著降至17.8±3.8次(p<0.001)，效果接近阳性对照吲哚美辛(3.8±1.5次)，证实其外周镇痛作用。

3.2 福尔马林实验结果

在神经源性疼痛期，RSP(1.5 mg/kg)使舔爪时间从73.5±5.0秒降至11.5±3.3秒；炎症期从7.5±0.8秒降至0.8±0.5秒，显示对两类疼痛均有剂量依赖性抑制。

3.3 机制研究关键发现

阿托品预处理使RSP的镇痛效果逆转：神经源性期舔爪时间回升至28.3±3.2秒，炎症期至5.3±0.3秒(p<0.001)，而纳洛酮和普萘洛尔无此效应，证实胆碱能通路的核心作用。

3.4 组织学证据

Giemsa染色显示阿托蛋白组炎症细胞浸润显著增加（淋巴细胞和肥大细胞计数p<0.05），与行为学结果相互印证。

这项研究不仅阐明了RSP的新型镇痛机制，更为临床转化提供重要启示：作为已获批的精神科药物，RSP在0.5-1.5 mg/kg低剂量下即可有效镇痛，且通过胆碱能通路发挥作用的特点，使其可能成为NSAIDs或阿片类药物的理想辅助用药，尤其适用于伴有精神症状的慢性疼痛患者。研究团队特别指出，未来需通过热板实验等补充中枢机制研究，并探索其与5-HT_1A-D₂受体异源二聚化的潜在关联。这些发现为开发副作用更小的多靶点镇痛策略开辟了新方向。