靶向IGFBP3/TMEM219通路恢复肠道干细胞黏膜修复能力：胃肠道自身免疫疾病治疗新策略

本研究针对胃肠道自身免疫疾病中肠道干细胞(ISC)再生能力受损的难题，通过噬菌体展示和杂交瘤技术开发了靶向IGFBP3/TMEM219通路的人源化单抗。抗TMEM219单抗Ent001在克罗恩病患者类器官模型中显著恢复LGR5+干细胞标志物表达，下调Caspase 8活性，并在DSS诱导的慢性结肠炎模型中实现黏膜愈合。该研究为炎症性肠病(IBD)提供了新型靶向治疗策略。

在胃肠道自身免疫疾病领域，肠道干细胞(ISC)功能受损导致的黏膜修复障碍一直是治疗难点。胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP3)通过死亡受体TMEM219传递凋亡信号，此前研究已发现该通路在糖尿病肠病中异常激活，但缺乏特异性阻断手段。来自意大利米兰Enthera研究所的Giovanni Amabile团队在《Pharmacological Research》发表的研究，通过创新性抗体工程技术开发出靶向该通路的高效抑制剂，为炎症性肠病治疗带来突破。

研究采用噬菌体展示和杂交瘤技术生成人源化单抗，通过竞争ELISA筛选阻断IGFBP3/TMEM219结合的候选抗体，利用健康供体和克罗恩病患者肠道类器官评估药效，并在DSS慢性结肠炎和AOM/DSS炎症致癌模型中验证治疗作用。RNA测序分析肠道上皮细胞亚群转录组变化，3D建模解析抗体结合表位。

2.1-2.4 抗体开发与筛选

通过噬菌体展示获得11株抗IGFBP3单抗（EC₅₀ 0.028-0.342 μg/ml），其中C01使类器官形成率提升20%，上调EPHB2/LGR5表达2.5-5倍。针对TMEM219的噬菌体抗体TC01（后命名Ent001）阻断效率达75%，显著优于杂交瘤技术产物。

2.5 临床前验证

在克罗恩病患者血清培养的类器官中，Ent001使LGR5⁺干细胞标志物恢复至正常水平70%，CASP8表达降低3倍。3D结构显示其CDR区特异性结合TMEM219胞外域。

2.6-2.7 动物模型

DSS慢性结肠炎模型中，Ent001治疗使疾病活动指数(DAI)降低4分，结肠长度增加2cm，RNA-seq显示炎症相关基因Sprr2d/IL-1β表达恢复正常。在AOM/DSS致癌模型中，Ent001组高分级腺瘤减少80%且未发现癌变，BrdU⁺增殖细胞减少证实无促增殖风险。

该研究首次证实靶向TMEM219的单抗可通过保护ISC库促进黏膜修复，其独特优势在于：①选择性阻断病理状态下的凋亡信号，不影响生理性IGF-1功能；②噬菌体抗体较传统杂交瘤抗体具有更高亲和力(KD<10^-8M)；③双重作用机制即抗炎与促修复结合。研究为IBD治疗提供了全新靶点，Ent001作为首个进入临床开发的IGFBP3/TMEM219抑制剂，其与现有抗TNF-α疗法的联合应用前景值得期待。