综述：赖氨酸乙酰化在代谢感知与蛋白质稳态中的作用

这篇综述系统阐述了赖氨酸乙酰化（lysine acetylation）作为动态可逆的翻译后修饰（PTM），通过乙酰转移酶（KATs）和去乙酰化酶（KDACs/sirtuins）的调控，整合代谢信号（如乙酰-CoA和NAD+）与蛋白质稳态（proteostasis），在代谢疾病、癌症和神经退行性疾病中的核心作用，为靶向治疗提供新视角。

　　

赖氨酸乙酰化：代谢与蛋白质稳态的调控枢纽

乙酰化的分子机制与代谢传感

赖氨酸乙酰化是一种由乙酰-CoA驱动的翻译后修饰（PTM），通过乙酰转移酶（KATs）和依赖NAD⁺的去乙酰化酶（sirtuins）动态调控。乙酰-CoA作为中心代谢物，其浓度变化直接反映细胞能量状态，使乙酰化成为连接代谢与表观遗传的关键桥梁。线粒体中非酶促乙酰化与核内酶促修饰形成空间分隔的调控网络，响应营养波动和氧化还原状态（如NAD⁺/NADH比率）。

代谢灵活性的分子开关

乙酰化通过修饰代谢酶（如TCA循环和OXPHOS相关蛋白）调控糖脂代谢转换。例如，SIRT3介导的线粒体蛋白去乙酰化促进脂肪酸氧化，而高乙酰-CoA水平抑制此过程，导致代谢僵化（metabolic inflexibility）——2型糖尿病（T2DM）和肥胖的核心特征。乙酰化还通过改变组蛋白电荷状态调节染色质开放性和基因表达，影响代谢相关转录因子（如PGC-1α）的活性。

疾病关联与治疗靶点

乙酰化失调与多种疾病密切相关：

• 癌症：组蛋白乙酰化异常导致原癌基因激活；

• 神经退行性疾病：Tau蛋白乙酰化加剧淀粉样聚集；

• 代谢综合征：肝脏CPT1A乙酰化抑制脂肪酸β氧化。靶向sirtuins的小分子（如白藜芦醇）和HDAC抑制剂（如SAHA）已进入临床试验，但面临底物选择性和组织特异性挑战。

蛋白质稳态的乙酰化调控

乙酰化通过多重机制维持蛋白质质量控制系统：

1. 分子伴侣：HSP90乙酰化调节其客户蛋白（如激酶）稳定性；

2. 自噬：LC3乙酰化促进受损线粒体清除（mitophagy）；

3. 泛素-蛋白酶体系统：乙酰化抑制错误折叠蛋白的聚集。

未来挑战与展望

当前研究需解决乙酰化位点功能异质性、组织特异性调控机制，以及非酶促乙酰化的病理贡献。开发亚细胞器靶向的乙酰化调节剂，结合多组学技术解析乙酰化网络，将为代谢性疾病提供精准干预策略。