马索林酸通过抑制结肠炎恶化病原体产气荚膜梭菌和调节肠道菌群缓解溃疡性结肠炎

《Phytomedicine》：Maslinic acid alleviates ulcerative colitis by inhibiting the colitis-aggravating pathogen Clostridium perfringens and modulating gut microbiota

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗中传统药物副作用大且易复发的难题，揭示了天然化合物马索林酸(MA)通过抑制产气荚膜梭菌(C. perfringens)和调节肠道菌群缓解UC的新机制。研究发现MA通过诱导ROS产生直接杀灭C. perfringens，同时恢复肠道菌群多样性，抑制ZBP1介导的PANoptosis和NOD2通路激活，为UC治疗提供了新策略。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性炎症性肠病(IBD)，其发病率在全球范围内呈上升趋势，尤其在亚洲国家随着生活方式西化而快速增长。目前临床常用的氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和生物制剂等治疗方法存在显著副作用且难以预防复发，这促使研究人员寻找更安全有效的替代疗法。近年来，肠道菌群失调在UC发病中的作用备受关注，但特定致病菌的贡献机制仍不清楚。首都医科大学附属北京友谊医院消化健康国家重点实验室的研究团队发现，天然五环三萜酸类化合物马索林酸(MA)在食物中广泛存在，具有多种生物活性，但其对UC的治疗潜力及对肠道菌群的调节作用尚未被探索。这项发表在《Phytomedicine》的研究揭示了MA通过靶向抑制产气荚膜梭菌(C. perfringens)和调节肠道菌群缓解UC的新机制。

研究人员采用DSS诱导的小鼠结肠炎模型，结合宏基因组测序、16S rRNA测序和临床样本分析，通过体内外实验系统评估了MA的治疗效果。关键技术包括：建立DSS和TNBS两种结肠炎模型评估MA疗效；利用GMrepo数据库和40例UC患者粪便样本分析C. perfringens丰度；通过细菌生长曲线、菌落计数和活/死染色检测MA的抗菌活性；采用免疫印迹、免疫共沉淀和免疫荧光等技术解析ZBP1介导的PANoptosis和NOD2通路机制。

MA缓解DSS诱导的小鼠结肠炎

研究发现MA剂量依赖性地改善DSS引起的体重下降、疾病活动指数(DAI)升高和结肠缩短。组织学分析显示MA显著减轻结肠结构损伤和炎性细胞浸润，内镜检查证实MA改善黏膜糜烂和出血。MA降低促炎细胞因子IL-6、TNF-α和IL-1β表达，减少巨噬细胞浸润，抑制NF-κB和ERK1/2磷酸化。

MA维持肠道黏膜屏障

MA上调紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达，保护肠道物理屏障。AB/PAS染色显示MA增加杯状细胞数量和黏蛋白Muc-2表达，维护黏液屏障功能。

MA调节肠道菌群组成和功能

宏基因组分析发现MA恢复DSS导致的菌群α多样性下降，增加益生菌如Parabacteroides distasonis和Lactiplantibacillus plantarum的丰度。LEfSe分析鉴定出54种有害菌和27种有益菌，MA显著富集鞘脂代谢等有益通路。从132个高质量宏基因组组装基因组(MAGs)中鉴定出4个MA特异性富集的未培养菌株。

揭示C. perfringens的致病作用

临床样本和GMrepo数据库分析显示UC患者粪便中C. perfringens丰度升高。体外实验证实C. perfringens上清诱导肠上皮细胞ZBP1介导的PANoptosis，表现为MLKL磷酸化(坏死性凋亡)、CASP8/CASP3切割(凋亡)和GSDMD激活(焦亡)。共免疫沉淀证实ZBP1-RIPK3相互作用增强。C. perfringens还通过NOD2-RIPK2通路激活巨噬细胞NF-κB和ERK1/2，促进IL-6、TNF-α和IL-1β分泌。

MA的直接抗菌作用

MA(5 μM)完全抑制C. perfringens生长，通过诱导ROS积累发挥杀菌作用。在两种结肠炎模型中，MA几乎完全逆转C. perfringens加重的病理表型，恢复肠道屏障功能。

这项研究首次阐明C. perfringens通过ZBP1-PANoptosome和NOD2通路促进UC发展的机制，并发现MA通过"抗菌-调节菌群"双重作用缓解结肠炎。MA作为食品来源的天然化合物，具有安全性高和靶向性强的优势，特别适用于C. perfringens阳性的UC患者。研究为IBD的微生物靶向治疗提供了新思路，MA与临床药物SASP的协同效应也提示联合治疗潜力。未来需要进一步探索MA在人体中的疗效和长期安全性，以及C. perfringens特定毒力因子在UC中的精确作用机制。