2-(呋喃-2-基)-色烯-4-酮衍生物的设计、合成及药理学特性研究：理论与分子层面的探讨

《Results in Chemistry》：Design, synthesis, and pharmacological profiling of 2-(Furan-2-yl)- chromen-4-one derivatives: theoretical and molecular insights

高效环保合成黄酮类化合物及其抗菌活性与分子机制研究。摘要：通过天然基催化剂和DMSO/Iodine体系，以贝叶斯果提取物（BFE）和PEG-400为绿色溶剂，合成了6个黄酮衍生物（4a-4f），经光谱和质谱确认结构。DFT计算显示4b、4c、4d、4f的HOMO-LUMO能隙较小，化学活性较强。分子对接表明这些化合物与细菌MurC酶活性位点的结合能较低（-3.02至-4.43 kcal/mol），其中4b、4c、4d、4f通过氢键和π-π相互作用显著抑制酶活性。抗菌实验显示4b、4c对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等病原体MIC值低至1.95 μg/mL，接近标准药物效果。抗氧化测试表明DPPH和OH自由基清除率在57%-72%。ADMET分析显示所有化合物符合Lipinski规则，4e、4f生物利用度较高。研究证实绿色合成黄酮类化合物具有潜力作为新型抗菌药物。

　　本研究聚焦于通过一种天然碱催化的方法合成香豆素类化合物，并进一步探讨其作为抗菌药物的潜力。香豆素类化合物在自然界中广泛存在，具有多种生物活性，如抗氧化、抗疟疾、抗炎、抗病毒、抗菌、抗糖尿病、抗真菌和抗癌等。本研究通过使用一种环保溶剂——聚乙二醇-400（PEG-400）作为反应介质，结合贝拉果提取物（BFE，pH=12.5）的天然碱性特性，成功实现了香豆素类化合物的高效合成。研究不仅评估了合成反应的条件，还对合成的化合物进行了结构确认、量子化学计算、分子对接分析以及抗菌活性和抗氧化能力的实验测试，旨在为未来的抗菌药物设计提供科学依据。

### 合成方法与反应条件

香豆素类化合物的合成始于香豆素的制备，该反应通过等摩尔的取代乙酰苯和糠醛在PEG-400中的反应进行，随后在贝拉果提取物的存在下，通过碘的催化作用，将香豆素氧化成香豆素衍生物。整个反应过程在温和条件下进行，反应时间控制在25-50分钟，反应产物通过薄层色谱（TLC）进行监控，并通过加入蒸馏水降低反应物的粘度，便于产物的分离。反应后，有机相通过乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗产物，而含PEG-400的水相则通过蒸发获得纯化的PEG-400。这一方法不仅减少了对环境的影响，还提高了反应的绿色程度。

随后，香豆素被进一步氧化，通过DMSO与碘的反应，转化为香豆素衍生物。这一过程同样在温和条件下进行，通过TLC监控反应进程，并通过合适的溶剂系统（如己烷：乙酸乙酯，7:3）确保反应的顺利进行。最终产物通过水合物的冷却、沉淀和过滤得到，并进一步通过柱层析进行纯化。实验结果显示，所有合成的香豆素衍生物均具有较高的产率（90-92%）和明确的熔点，表明该合成方法具有良好的效率和选择性。

### 分子结构与特性分析

为了进一步理解这些香豆素衍生物的分子结构及其在生物系统中的潜在作用，本研究采用了多种分析方法。首先，利用红外光谱（IR）、氢核磁共振（¹H NMR）、碳核磁共振（¹³C NMR）和质谱（EI-MS）对化合物的结构进行了确认。IR光谱显示了关键官能团的存在，如羰基（C=O）的伸缩振动（约1640 cm^?1）和共轭C=C键的特征吸收（约1580-1603 cm^?1）。¹H NMR和¹³C NMR数据与已知的香豆素结构相符，而EI-MS则显示了分子离子峰，验证了化合物的分子量和纯度。

此外，本研究还采用了密度泛函理论（DFT）方法，结合B3LYP泛函和6–311++G(d,p)基组，对香豆素衍生物的几何结构、电子特性以及热力学参数进行了计算。通过DFT计算，研究者能够预测化合物的反应活性，并评估其分子轨道特性。结果显示，所有合成的香豆素衍生物均表现出良好的化学稳定性和反应性，其中化合物4b和4f的HOMO-LUMO能隙最小，表明其化学软度较高，可能具有更强的反应能力。这些计算结果为理解香豆素衍生物的分子特性提供了理论支持。

### 分子对接与抗菌活性

为了评估这些香豆素衍生物在抗菌药物开发中的潜力，研究者使用了Autodock Vina进行分子对接分析，预测它们与细菌MurC酶的结合模式和结合亲和力。MurC酶是细菌细胞壁合成过程中至关重要的酶，其抑制剂的开发对于抗菌药物设计具有重要意义。分子对接结果显示，化合物4b、4c、4d和4f与MurC酶的结合亲和力较强，其结合能分别为-4.3516、-4.4309、-4.3875和-4.1223 kcal/mol，表明这些化合物可能成为MurC酶的有效抑制剂。

为了进一步验证这些化合物的抗菌活性，研究者进行了抗菌活性实验，测试了它们对大肠杆菌（E. coli）、铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）和枯草芽孢杆菌（B. subtilis）的抑制效果。实验结果表明，所有香豆素衍生物均表现出中等至良好的抗菌活性，其中化合物4b和4c的抑制效果尤为显著。此外，研究者还通过盘扩散法（Disk Diffusion Assay）和微量稀释法（Resazurin Microtiter Plate Assay, REMA）评估了这些化合物的最小抑菌浓度（MIC）值。结果显示，化合物4b和4c的MIC值较低，表明其具有较高的抗菌活性，甚至与传统抗生素（如链霉素）相当。

### 抗氧化活性

除了抗菌活性外，本研究还评估了这些香豆素衍生物的抗氧化能力。通过DPPH（2,2-二苯基-1-苦味肼）自由基清除实验和羟基自由基（OH）清除实验，研究者发现这些化合物均表现出中等至良好的自由基清除能力。其中，化合物4b和4c的抗氧化活性最高，分别达到69.80%和72.81%的DPPH清除率，以及71.90%和72.81%的OH清除率。这些结果表明，这些香豆素衍生物不仅具有抗菌活性，还可能在抗氧化方面发挥重要作用，为其在药物开发中的多用途提供了依据。

### ADMET分析与药物性质

为了进一步评估这些化合物作为药物的潜力，研究者进行了ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）分析。通过使用SwissADME和pkCSM工具，研究者发现所有合成的香豆素衍生物均符合Lipinski规则的五项标准，具有良好的口服生物利用度和低的预测毒性。此外，这些化合物的极性表面积（TPSA）和脂溶性（LogP）值均处于可接受的范围内，表明它们具有良好的溶解性和渗透性。雷达图显示，这些化合物的药物样特性良好，特别是在含有供电子基团（如甲基和甲氧基）的化合物（如4e和4f）中，其口服生物利用度和胃肠道吸收能力显著提高，这为它们在实际药物开发中的应用提供了支持。

### 结论

综上所述，本研究通过一种绿色、环保的方法成功合成了多种香豆素衍生物，并对其结构、电子特性、抗菌活性和抗氧化能力进行了系统分析。实验结果显示，这些化合物在抗菌和抗氧化方面均表现出良好的性能，其中化合物4b和4c的抗菌活性尤为突出，其MIC值接近传统抗生素的水平。此外，分子对接分析和ADMET评估进一步表明，这些化合物可能具有较高的药物样特性，适合作为未来抗菌药物的设计模板。研究还强调了使用PEG-400作为绿色溶剂的优势，不仅减少了对环境的影响，还提高了反应的效率和产物的纯度。因此，这些香豆素衍生物在抗菌、抗结核和抗氧化药物开发中具有广阔的应用前景。