内嗅皮层III层Adgrl2表达调控拓扑神经环路连接性对序列学习的关键作用

本研究通过构建Adgrl2条件性敲除小鼠（Adgrl2fl/fl;pOxr1-Cre），发现内嗅皮层III层（MECIII）神经元中Adgrl2表达缺失会导致对侧MEC层I和同侧前下托（PrS）到MECIII的轴突投射拓扑移位，进而选择性损害空间-时间序列学习能力。该研究揭示了Adgrl2在神经环路特异性组装中的关键作用，为理解情景记忆的神经编码机制提供了新见解。

　　

记忆的形成依赖于神经环路的精确组装，而内嗅皮层（Entorhinal Cortex）与海马体（Hippocampus）构成的神经环路正是情景记忆编码的核心枢纽。在这个精密系统中，神经元需要通过复杂的分子机制实现长距离轴突投射和特异性突触连接。然而，这些分子机制如何调控特定神经环路的拓扑连接性（Topographical Connectivity），进而影响学习记忆功能，仍是未解之谜。

加州大学河滨分校（University of California, Riverside）的Jordan D. Donohue团队在《Translational Psychiatry》发表的研究，聚焦于黏附G蛋白偶联受体家族成员Adgrl2（又称Lphn2）在内嗅皮层III层（MECIII）神经元中的特异性功能。研究人员发现，Adgrl2在发育过程中呈现独特的拓扑表达模式，与内嗅皮层-海马环路的连接特异性高度吻合。为解析其细胞特异性机制，团队创新性地构建了MECIII神经元特异性敲除Adgrl2的小鼠模型，结合病毒示踪技术和行为学分析，揭示了Adgrl2通过调控特定输入/输出环路的空间组织来影响序列学习能力的关键作用。

研究采用四大关键技术方法：(1) 条件性基因敲除技术构建Adgrl2^fl/fl;pOxr1-Cre小鼠模型；(2) 腺相关病毒（AAV）介导的神经元特异性标记；(3) 全脑尺度轴突投射的三维定量分析；(4) 多维度行为学测试（水迷宫T迷宫、Barnes迷宫等）评估空间学习能力。

Adgrl2缺失导致选择性环路重组

通过对比野生型和敲除小鼠的轴突投射模式，研究发现Adgrl2缺失仅影响特定神经连接：同侧前下托（PrS）到MECIII的投射出现拓扑移位，而对侧连接保持正常；同时，对侧MECIII到MEC层I的投射也发生空间重组。值得注意的是，MECIII到海马体（Hippocampus）的经典投射完全不受影响，表明Adgrl2的功能具有高度环路特异性。

行为学缺陷呈现任务选择性

在空间导航测试中，敲除小鼠在Barnes迷宫等单纯空间记忆任务表现正常，但在需要整合时空信息的水迷宫T迷宫序列学习任务中表现出显著缺陷。这种"任务特异性"的行为表型与CA1区Adgrl2敲除小鼠的表型高度吻合，提示Adgrl2调控的神经环路可能专门参与时空序列信息的编码。

这项研究首次阐明Adgrl2在MECIII神经元中通过"分子排斥"机制塑造神经环路的拓扑结构：其表达模式与Teneurin等分子形成互补梯度，通过细胞间识别机制精确指导轴突靶向。从发育角度看，Adgrl2可能在轴突初始靶向和突触稳定两个阶段发挥作用，但其精确时间窗口仍需进一步解析。

该研究的突破性发现为理解神经环路组装的分子逻辑提供了新范式：特定黏附分子（如Adgrl2）通过调控有限但关键的神经连接，而非全局性改变环路结构，从而实现对特定认知功能的精细调控。这种"微调"机制可能解释为何神经发育障碍（如自闭症）患者常表现出特定认知缺陷而非全面功能丧失。未来研究可进一步探索Adgrl2在不同脑区的差异化功能，及其与神经精神疾病相关遗传变异的关联。