综述：解密癌症中的自噬信号：从分子分类到临床创新的范式转变

这篇综述系统阐述了自噬（autophagy）在癌症中的双重作用：既可通过清除受损细胞器抑制肿瘤发生（tumor suppression），又能通过代谢重编程促进肿瘤存活（tumor promotion）。文章深入分析了自噬相关信号通路（如mTOR、PI3K/AKT）、关键靶点（如Beclin-1、LC3），并探讨了通过药物抑制或激活自噬（autophagy modulators）增强化疗/放疗敏感性的治疗策略，为癌症精准治疗提供了新视角。

　　

自噬：生理机制与癌症中的双面刃

生理角色与分子机制

自噬作为真核生物高度保守的降解过程，通过形成双膜结构的自噬体（autophagosome）包裹受损蛋白、细胞器或病原体，与溶酶体融合后完成降解。这一"细胞自清洁"机制在维持能量稳态（如低氧或营养缺乏时）中发挥核心作用，其分子机制涉及ATG蛋白家族、LC3-II脂化等关键步骤。

癌症中的矛盾作用

在肿瘤起始阶段，自噬通过清除错误折叠蛋白和受损线粒体，防止基因组不稳定（genomic instability），表现出抑癌特性。但已形成的肿瘤则利用自噬对抗代谢压力（如缺糖/缺氧）和治疗损伤——临床数据显示，自噬水平升高的肿瘤对化疗（如顺铂）和放疗的抵抗性显著增强。

关键信号通路交叉调控

• mTOR通路：营养感应枢纽，抑制状态下激活自噬起始（ULK1复合物）

• PI3K/AKT：癌基因过度激活时通过抑制FoxO3a抑制自噬

• 应激响应：HIF-1^α在低氧条件下诱导BNIP3介导的选择性线粒体自噬

治疗策略新视角

联合氯喹（lysosome抑制剂）的临床试验显示，阻断自噬可增强EGFR抑制剂对非小细胞肺癌的效果。而某些肉瘤中，诱导过度自噬导致"自噬性死亡"（autosis）成为新思路。免疫治疗方面，抑制肿瘤细胞自噬可改善DC细胞抗原呈递，逆转"冷肿瘤"微环境（cold TME）。

挑战与展望

当前面临组织特异性差异、动态监测技术缺乏等瓶颈。未来需开发时空特异性调控工具（如光控纳米颗粒），并探索自噬流（autophagic flux）标志物在精准医疗中的应用价值。