综述：m6A在脂代谢相关疾病中的作用

这篇综述系统阐述了RNA表观遗传修饰N6-甲基腺苷（m6A）通过甲基转移酶（Writers）、去甲基化酶（Erasers）和识别蛋白（Readers）的动态调控网络，在肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和心血管动脉粥样硬化等脂代谢相关疾病中的分子机制与治疗潜力。

　　

RNA表观遗传修饰的"暗物质"——m⁶A如何调控脂代谢疾病

1. 引言

   脂质作为能量储存和信号传导的关键分子，其代谢失衡与肥胖、非酒精性脂肪肝（NAFLD）和心血管疾病密切相关。近年来，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）作为真核生物最丰富的RNA修饰，通过"书写-擦除-阅读"三位一体的调控网络，被发现在脂代谢疾病中扮演核心角色。甲基转移酶复合物（METTL3/14/WTAP）、去甲基化酶（FTO/ALKBH5）和识别蛋白（YTHDF家族）共同构成动态调控体系，影响RNA剪接、翻译和降解等关键过程。

2. m⁶A在肥胖中的作用

   脂肪组织的能量代谢平衡受m⁶A精细调控。METTL3通过修饰细胞周期蛋白CCND1 mRNA促进其降解，抑制脂肪生成；而棕色脂肪特异性敲除METTL3会降低产热基因PRDM16和UCP1的表达。有趣的是，肥胖风险基因FTO通过降低HIF1A mRNA的m⁶A修饰，阻碍白色脂肪棕色化过程。YTHDF1则通过促进骨形态发生蛋白翻译，显著增强脂肪产热能力。这些发现揭示了m⁶A调控能量代谢的双向开关作用。

3. m⁶A在非酒精性脂肪肝中的角色

   肝脏作为脂代谢中枢，其功能紊乱与m⁶A修饰异常密切相关。METTL3过表达会稳定Rubicon mRNA，抑制自噬体清除脂滴；而肝细胞特异性METTL3敲除则延长脂代谢关键基因LPIN1 mRNA的半衰期。FTO通过降低脂肪酸合成酶（FASN）mRNA的m⁶A水平，促进肝脏脂质堆积。值得注意的是，m⁶A阅读蛋白YTHDC2能直接结合SREBP-1C等脂生成基因mRNA，改善高脂饮食诱导的肝脏胰岛素抵抗。

4. m⁶A在心血管动脉粥样硬化中的调控

   动脉粥样硬化进程中，METTL3通过稳定促炎lncRNA H19加剧细胞焦亡，而METTL14则通过m⁶A修饰增强FOXO1 mRNA翻译，促进血管内皮炎症。ALKBH5通过调控ITGB1 mRNA去甲基化促进M2型巨噬细胞极化，这为下肢动脉粥样硬化治疗提供了新思路。研究还发现动脉粥样硬化患者斑块中METTL3表达显著升高，提示其作为治疗靶点的潜力。

5. 靶向m⁶A的治疗策略

   现有药物如降糖药艾塞那肽可通过抑制FTO改善肝脏脂肪变性，而植物提取物马斯拉酸通过ALKBH5调控TXNIP mRNA稳定性，减轻血管炎症。小分子抑制剂领域，STM2457通过特异性抑制METTL3催化活性，在白血病模型中展现治疗潜力。传统中药复方如干姜苓术汤通过METTL14上调Ugt2a3基因表达，改善肝脏脂肪变性，体现了中西医结合的治疗前景。

6. 结论与展望

   m⁶A修饰网络如同RNA世界的"精密调音器"，通过动态调控脂代谢相关基因表达，在多种疾病中发挥关键作用。尽管靶向METTL3/FTO的小分子药物在肿瘤领域取得进展，但其在代谢性疾病中的应用仍需解决靶向性和安全性问题。未来研究应着重探索天然药物活性成分与m⁶A调控的相互作用，为脂代谢疾病提供更安全有效的治疗策略。