ω-3脂肪酸通过调节磷脂酰胆碱(18:2_20:4)水平降低多发性骨髓瘤风险的遗传学证据

本研究通过孟德尔随机化(MR)分析揭示了ω-3脂肪酸与多发性骨髓瘤(MM)风险间的因果关系，发现ω-3可通过提升血浆磷脂酰胆碱(18:2_20:4)水平降低MM发病风险(OR=0.80)。研究创新性地采用多源数据验证和中介分析，为MM的预防提供了新的分子靶点和膳食干预策略。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，每年导致全球约12.1万人死亡，其发病率和死亡率持续攀升。尽管蛋白酶体抑制剂等治疗手段取得进展，但患者最终仍面临复发和耐药难题。既往观察性研究提示ω-3脂肪酸可能具有抗癌作用，但其与MM的因果关系及作用机制尚不明确。贵州中医药大学第一临床医学院联合第二附属医院肿瘤科的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果，通过系统性的遗传学分析揭示了ω-3降低MM风险的新机制。

研究人员采用多阶段孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)研究设计，首先利用英国生物银行(UK Biobank)等四个来源的ω-3全基因组关联研究(GWAS)数据，通过两样本MR分析发现ω-3可使MM风险降低20%(OR=0.80)。随后通过多变量MR调整肥胖和2型糖尿病等混杂因素后，保护效应进一步增强(OR=0.67)。最关键的发现是采用两步MR法证实磷脂酰胆碱(18:2_20:4)介导了ω-3与MM风险的因果关系，中介比例达45.9%。

研究主要运用了以下关键技术：1)基于GWAS Catalog和IEU Open GWAS数据库获取ω-3、MM及179种血浆脂质的汇总数据；2)采用固定效应逆方差加权(FE-IVW)作为主要MR分析方法，辅以约束最大似然(cML)等多种敏感性检验；3)通过Meta分析整合多源数据结果；4)应用多变量MR(MVMR)控制混杂效应；5)采用两步MR法进行中介效应分析。

【两样本MR】核心分析显示ω-3显著降低MM风险(OR=0.82)，经Kettunen J等数据集验证后Meta分析结果保持稳定(OR=0.81)。敏感性分析排除水平多效性干扰，反向MR排除反向因果关系。

【验证分析】三组独立数据中两组支持保护效应，Zhang S数据集因样本年龄偏大可能造成假阴性。所有反向MR分析均未发现反向因果证据。

【MVMR分析】调整肥胖和2型糖尿病后，ω-3的直接保护效应增强至33%，MVMR-Egger检验证实结果稳健(P_pleiotropy=0.740)。

【两步MR】从179种血浆脂质中筛选出9种潜在中介物，最终确定磷脂酰胆碱(18:2_20:4)是关键介质。ω-3通过提升该脂质水平(β1=0.299)间接降低MM风险(β2=-0.333)，总效应(β3=-0.217)中45.9%由该通路介导。

这项研究首次从遗传学角度证实ω-3对MM的保护作用，并揭示磷脂酰胆碱代谢是重要介导通路。其创新性体现在：1)突破观察性研究的局限，通过MR建立因果关系；2)发现ω-3可能通过调节细胞膜磷脂组成影响MM发生；3)为MM预防提供潜在的膳食干预靶点。研究局限性包括样本限于欧洲人群、缺乏剂量反应分析等。未来需开展临床试验验证ω-3在MM防治中的实际应用价值，并深入探索磷脂酰胆碱(18:2_20:4)调控MM发生的分子机制。这些发现为开发基于ω-3的MM预防策略提供了重要理论依据，也为肿瘤脂代谢研究开辟了新方向。