痛风患者初始使用非布司他与别嘌呤醇对视网膜微血管疾病风险的比较研究：一项基于人群的队列研究

本研究针对痛风患者使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)时微血管安全性数据缺乏的问题，通过韩国国民健康保险数据库(2011-2019)纳入118,376对倾向评分匹配患者，首次系统比较了非布司他与别嘌呤醇对视网膜微血管疾病（包括糖尿病视网膜病变）的影响。结果显示两组在复合终点（HR 0.98, 95%CI 0.83-1.15）及各亚组分析中均无显著差异，为临床选择降尿酸药物(ULT)提供了重要安全性证据。

　　

痛风作为最常见的炎症性关节炎，与心血管疾病风险显著增加密切相关。尽管黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOIs)如别嘌呤醇(allopurinol)和非布司他(febuxostat)是主要的降尿酸治疗(ULT)选择，但关于其心血管安全性的争议持续存在。既往研究如CARES试验曾报告非布司他可能增加心血管死亡率，而后续FAST和ALL-HEART试验却得出中性结果。值得注意的是，这些研究主要关注心肌梗死、卒中等大血管事件，而对视网膜微血管病变等"小血管"并发症的关注严重不足。

韩国首尔国立大学盆唐医院风湿免疫科的研究团队基于这一研究空白，利用韩国国民健康保险服务数据库(KNHIS)开展了大规模队列研究。研究纳入2011-2019年间40岁以上的痛风患者，通过严格的1:1倾向评分匹配(PS matching)构建了118,376对初始使用非布司他或别嘌呤醇的患者队列（平均年龄57.3岁，男性占83.7%），其中包含89,642对非糖尿病亚组和28,734对糖尿病亚组。主要终点定义为视网膜血管闭塞(H34.x)、视网膜变性/出血(H35.x)及其他视网膜血管病变(H36.8)的复合事件。

研究采用三项关键技术方法：(1)基于全国医保数据库的回顾性队列设计，确保样本代表性；(2)应用包含60余项变量的倾向评分匹配控制混杂因素；(3)采用治疗分析和意向治疗(ITT)双重分析策略。通过平均223天的随访，比较两组视网膜微血管事件的发生率(IR)和风险比(HR)。

基线特征

匹配后队列显示良好平衡（标准化均差<0.1），糖尿病亚组患者年龄更大（62.9 vs 55.5岁）、合并症更多（Charlson指数2.6 vs 0.8）。值得注意的是，糖尿病亚组中76%合并高血压，45.7%使用口服降糖药，反映该人群典型的高代谢负担特征。

主要结果

全队列分析显示，非布司他组与别嘌呤醇组的视网膜微血管事件发生率分别为0.93和0.88/100人年（HR 0.98, 95%CI 0.83-1.15）。在糖尿病亚组中，尽管绝对发生率较高（1.26 vs 1.15/100人年），但组间差异仍无统计学意义（HR 1.05, 0.80-1.39）。视网膜血管闭塞（H34.x）这一最严重的微血管并发症发生率极低（0.08-0.14/100人年），两组风险比同样无显著差异。

糖尿病视网膜病变专项分析

在28,734对糖尿病亚组中，非布司他组糖尿病视网膜病变发生率为1.27/100人年，与别嘌呤醇组1.13/100人年相比无显著升高（HR 0.86, 95%CI 0.67-1.11）。这一结果在预先设定的高风险亚组（符合CARES研究入组标准者）中保持稳定（HR 0.87, 0.63-1.15）。

讨论与意义

该研究首次系统评估了两种常用XOIs对视网膜微血管系统的潜在差异影响，其阴性结果具有重要临床意义：

1. 安全性再确认：在韩国人群（HLA-B*5801阳性率高达12.2%）中，非布司他未显示视网膜微血管损害风险，为临床选择提供了依据

2. 机制启示：视网膜作为"可视化的脑组织"，其微血管反应与大血管存在差异，可能反映XOIs对不同血管床作用的异质性

3. 方法学创新：研究采用复合终点捕捉视网膜微血管病变的多样性，包括糖尿病视网膜病变(E11.3)、视网膜静脉阻塞(H34.2)等ICD-10编码疾病

值得注意的是，研究存在随访时间较短（平均223天）的局限，可能影响对慢性微血管病变的评估。此外，韩国单一人群的结果需在其他种族中验证。但作为首个大规模真实世界证据，该研究为痛风患者个体化治疗决策提供了重要参考，特别是对需要避免别嘌呤醇超敏反应风险的人群。