综述：烟酰胺磷酸核糖转移酶在NAD+代谢中的生理和病理意义

这篇综述系统阐述了烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）通过调控NAD+补救合成途径在细胞代谢、衰老及疾病中的核心作用，重点探讨了其在代谢紊乱（肥胖、NAFLD、T2DM）、癌症免疫逃逸及衰老相关疾病中的双向调控机制，为靶向NAD+代谢（如补充NR/NMN或NAMPT抑制剂/激活剂）的治疗策略提供了理论依据。

　　

生理状态下NAMPT的核心作用

NAD⁺作为细胞能量代谢的核心辅酶，其水平动态平衡依赖于NAMPT催化的补救合成途径。NAMPT存在细胞内（iNAMPT）和分泌型（eNAMPT）两种形式：iNAMPT通过将烟酰胺（NAM）转化为NMN维持NAD⁺库，而eNAMPT以外泌体形式释放，通过TLR4等受体调控全身性炎症反应。NAD⁺不仅驱动三羧酸循环（TCA）和氧化磷酸化（OXPHOS），还作为PARPs和SIRT1-7的底物参与DNA修复、线粒体稳态和昼夜节律调控。

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代谢疾病中的NAMPT双向调控

肥胖与胰岛素抵抗：脂肪组织特异性敲除NAMPT（FANKO小鼠）虽能抵抗肥胖，却导致线粒体功能缺陷和纤维化。NAMPT通过SIRT1-PPARγ轴调控脂肪细胞分化，而高脂饮食（HFD）通过CD38激活下丘脑星形胶质细胞炎症，破坏能量平衡。

NAFLD进展：肝细胞中NAMPT/SIRT2-HNF4α通路抑制脂毒性，而NAD⁺前体（如NR）可逆转棕榈酸诱导的炎症。Slc25a47缺失通过抑制SIRT3-AMPKα加剧脂质积累，提示线粒体NAD⁺转运的关键作用。

T2DM并发症：单体eNAMPT通过TLR4-NLRP3轴促进胰岛β细胞功能障碍，而NAMPT激动剂P7C3改善糖尿病心肌病的内皮依赖性舒张。SIRT3还通过激活SOD2减轻糖尿病肾病中的氧化应激。

衰老与NAD⁺耗竭的恶性循环

NAMPT水平随年龄下降导致NAD⁺库崩溃，引发线粒体功能障碍和DNA损伤。骨骼肌中NAMPT过表达可维持运动能力，而脑神经元缺失NAMPT会诱发帕金森样症状。衰老细胞分泌的eNAMPT作为SASP组分通过旁效应延长邻近细胞存活，但慢性炎症加速CD38介导的NAD⁺降解。CD38抑制剂78c在早衰模型中显著延长健康寿命。

癌症治疗的新靶点

NAMPT在肿瘤中通过两种机制促进展：一是维持NAD⁺依赖的代谢重编程（如ALK⁺淋巴瘤中STAT3驱动的NAMPT过表达），二是通过eNAMPT诱导免疫抑制性TAMs和未成熟中性粒细胞。联合靶向策略如FK866（NAMPT抑制剂）与铂类化疗可清除肿瘤干细胞，而中和抗体C269能激活CD8⁺T细胞抗三阴性乳腺癌转移。

治疗前景与挑战

临床数据显示NAD⁺前体（NR/NMN）可改善胰岛素敏感性和神经功能（如帕金森病UPDRS评分），但长期安全性待验证。未来需探索组织特异性NAD⁺动态（如血脑屏障穿透性）及NAMPT调控的精确时空机制，以开发针对衰老、代谢病和癌症的联合疗法。