嗅觉功能障碍的新机制：气味结合蛋白纤维化发生及其在嗅觉障碍中的作用

研究人员针对嗅觉功能障碍的病理机制不明问题，聚焦气味结合蛋白(OBPs)的纤维化发生(fibrillogenesis)，提出OBPs淀粉样变性可能通过功能丧失、机械阻塞神经元膜及细胞毒性等途径导致嗅觉信号传导障碍。该研究为理解嗅觉障碍与神经退行性疾病、感染的关联提供了新视角，并为治疗策略开发奠定理论基础。

　　

嗅觉是人类感知环境的重要方式，但约20%的嗅觉功能障碍病例病因不明。这种现象常见于神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、感染（包括COVID-19）等多种病理状态，严重影响生活质量。传统理论认为病因涉及嗅觉神经元损伤或中枢传导通路异常，但对嗅觉信号传导起始环节——气味结合蛋白(Odorant-Binding Proteins, OBPs)的作用关注不足。

俄罗斯科学院的研究团队在《Cell Death Discovery》发表突破性研究，首次揭示OBPs的纤维化发生可能是嗅觉障碍的关键机制。OBPs是嗅觉黏液中的小分子分泌蛋白，通过β-桶状结构(β-barrel)结合疏水性气味分子。研究发现，当OBPs发生淀粉样变性时，其β-桶结构会解离重组为交叉β折叠(cross-β)的纤维状聚集体，这一过程可通过多种途径干扰嗅觉功能：失去气味分子转运能力、机械阻塞神经元受体、以及直接产生细胞毒性。

研究采用体外纤维化实验结合结构分析技术，证实OBPs在温和应激条件下即可发生构象转变。通过光谱学和显微成像技术追踪了从β-桶解离到成熟淀粉样纤维的全过程，发现寡聚体(oligomer)阶段已出现功能丧失和细胞毒性。进一步提出体内纤维化可能由分子拥挤(molecular crowding)、鼻腔药物成分、病原体淀粉样蛋白交叉成核(cross-seeding)等因素触发。

主要研究结果

OBPs纤维化发生的分子机制

通过构象稳定性分析发现，OBPs的C端α螺旋和β9链解离会暴露"粘性"淀粉样原区域，引发β-桶逐步解构。其中二硫键破坏是关键的起始事件，这解释了乙酰半胱氨酸等还原性药物的潜在影响。

体内触发因素

建立理论模型显示，鼻腔炎症导致的黏液pH/粘度改变、呼吸道病毒（如SARS-CoV-2）的淀粉样蛋白、以及神经退行性疾病相关蛋白（如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白）都可能通过交叉成核加速OBPs纤维化。

功能影响的三重机制

1. 功能丧失机制：淀粉样转化的OBPs无法有效转运气味分子

2. 物理阻塞机制：纤维聚集体覆盖神经元纤毛，阻碍受体接触

3. 毒性机制：预纤维寡聚体诱导嗅觉上皮细胞凋亡

讨论与意义

该研究开创性地将OBPs淀粉样变性与嗅觉障碍联系起来，为理解多种疾病伴发的嗅觉异常提供了统一框架。特别值得注意的是，病原体与宿主蛋白的交叉成核机制暗示了感染与神经退行性疾病的潜在联系。未来研究需在临床样本中验证OBPs纤维的存在，并开发针对性的抑制策略。这项发现不仅拓展了对嗅觉病理的认识，也为开发鼻腔给药的抗淀粉样药物提供了新思路。