血脑屏障区域异质性揭示Stra6介导的维生素A转运调控特定脑区功能

本研究通过单细胞RNA测序技术揭示了血脑屏障(BBB)内皮细胞(ECs)存在显著的区域异质性，发现核受体RARγ调控的Stra6在伏隔核壳区(ShNAc)和腹侧耳蜗核(PVCN)特异性高表达，并通过维生素A依赖性机制调控局部神经环路功能。这项发表在《Nature Communications》的研究为理解BBB区域特异性调控脑微环境提供了新视角，并为靶向递送策略开发提供了潜在分子标记。

　　

血脑屏障作为中枢神经系统的"守门人"，其内皮细胞通过紧密连接和特殊转运系统严格调控物质进出。传统观点认为BBB具有均一性，但越来越多的证据提示不同脑区可能存在功能差异。这项由Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval等机构开展的研究，首次系统揭示了BBB内皮细胞在分子水平上的区域异质性特征及其对特定神经环路功能的调控机制。

研究人员采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术对9个脑区的内皮细胞进行转录组分析，结合免疫荧光、行为学测试和液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)，系统研究了Stra6-RARγ信号轴在特定脑区的功能。研究队列包括常规饲养和维生素A(VitA)调控饮食的小鼠模型，以及内皮细胞特异性基因敲除动物。

研究结果部分：

"Transcriptional heterogeneity of the BBB across regions"显示，尽管存在核心BBB转录特征，但不同脑区内皮细胞表现出显著差异。海马区富集TfrC(转铁蛋白受体)、Igf1r(胰岛素样生长因子1受体)等基因，而纹状体特异性高表达Stra6和Abca1。

"Regulation of Stra6 expression at the BBB"部分证实，Stra6在伏隔核壳区(ShNAc)和腹侧耳蜗核(PVCN)的内皮细胞中特异性高表达。通过饮食干预实验发现，Stra6表达受VitA动态调控，VitA缺乏组表达显著降低，而VitA过量组可快速恢复表达。

"Stra6 regulates retinoid transport and ShNAc function"部分通过内皮细胞特异性Stra6敲除模型证明，Stra6缺失导致ShNAc和耳蜗核中视黄醇水平显著降低，但不影响其他脑区。行为学实验显示，敲除小鼠在空间记忆任务中表现缺陷，而物体识别和运动学习能力保持正常。

讨论部分强调，这项研究首次揭示了BBB内皮细胞存在精细的区域异质性，特定转运蛋白(如Stra6)的差异表达可调控局部脑区的微环境。这种"分区调控"机制为理解神经精神疾病的区域选择性损伤提供了新视角。从转化医学角度看，Stra6等区域特异性标志物为开发精准的脑靶向递送策略提供了分子基础。

该研究的创新性在于突破了BBB均质性的传统认知，建立了"内皮细胞异质性-局部微环境-神经功能"的调控轴。未来研究可进一步探索其他区域特异性标志物及其在神经退行性疾病、精神障碍中的作用，为开发分区靶向治疗策略奠定基础。