人巨细胞病毒通过IE1诱导神经元基因表达促进病毒成熟

本研究揭示了人巨细胞病毒（HCMV）通过其立即早期蛋白IE1与组蛋白变体macroH2A1相互作用，激活宿主神经元相关基因表达，从而促进病毒成熟和传播的分子机制。研究人员发现，HCMV感染诱导的数百个宿主基因依赖macroH2A1，其中许多与神经元功能相关，敲除macroH2A1导致病毒粒子成熟缺陷和感染性降低。该研究阐明了HCMV劫持宿主染色质调控机制的新策略，为抗病毒治疗提供了潜在靶点。

人巨细胞病毒（HCMV）是一种广泛存在的疱疹病毒，在免疫功能低下人群中可导致严重疾病。尽管已知HCMV感染会引起宿主细胞大规模重构，包括核形态改变和病毒诱导组装区室（vIAC）形成，但宿主基因调控如何参与这些过程仍不清楚。组蛋白变体macroH2A1在维持核完整性和促进单纯疱疹病毒感染中起重要作用，这促使研究人员探索其在HCMV感染中的潜在功能。

来自Fred Hutchinson Cancer Center（弗雷德·哈钦森癌症研究中心）的Laurel E. Kelnhofer-Millevolte等研究人员在《Nature Communications》发表的研究发现，macroH2A1对HCMV诱导的细胞重组和感染性子代形成至关重要。通过RNA测序分析，研究人员发现虽然所有病毒基因在macroH2A1缺失时高度表达，但许多HCMV诱导的宿主基因却未表达。引人注目的是，这些依赖macroH2A1的HCMV诱导宿主基因中有数百个与神经元特征相关。进一步研究发现，HCMV立即早期蛋白IE1既是诱导这些神经元基因的必要条件，也是充分条件，这为激活机制提供了分子解释。

研究人员运用了多种关键技术方法：RNA测序分析宿主和病毒转录组变化；免疫荧光和透射电镜观察细胞结构改变；质谱分析病毒粒子蛋白组成；siRNA筛选验证关键宿主基因功能；以及利用可诱导表达系统研究IE1蛋白的分子机制。

研究结果部分显示：

1. "MacroH2A1是产生感染性HCMV子代所必需的"：通过噬斑实验发现macroH2A1敲除细胞产生的感染性子代减少30倍，而病毒蛋白和RNA积累不受影响。

2. "MacroH2A1是核重排和vIAC形成所必需的"：免疫荧光和电镜显示macroH2A1缺失导致vIAC显著缩小，核不呈特征性肾形，且保留了中心体和微管边界。

3. "macroH2A1缺失阻止HCMV感染期间神经元基因的激活"：转录组分析发现cluster 1基因（富含神经元功能相关基因）在macroH2A1敲除细胞中表达显著降低。

4. "多个macroH2A1依赖基因的敲低减少了HCMV传播和vIAC形成"：siRNA筛选证实KIF1A、LAMA1等神经元相关基因对病毒传播至关重要。

5. "HCMV IE1是诱导macroH2A1依赖基因的必要和充分条件"：IE1通过与macroH2A1直接相互作用，激活休眠的神经元基因表达程序。

这项研究揭示了HCMV通过IE1-macroH2A1轴激活神经元相关基因表达的新机制，这些基因产物被病毒"劫持"用于促进病毒粒子成熟和传播。这一发现不仅阐明了HCMV操纵宿主染色质的新策略，也为开发针对病毒-宿主染色质相互作用的新型抗病毒疗法提供了理论依据。特别值得注意的是，HCMV选择激活在成纤维细胞中通常沉默的神经元通路，可能反映了病毒进化过程中对特定宿主通路的"征用"，这种策略既避免了与原有细胞功能的竞争，又可能逃避免疫监视。研究提出的模型为理解其他疱疹病毒的感染机制提供了新视角。