固相肽合成与化学计算融合：通用型自动化肽合成平台的突破性进展

研究人员针对传统固相肽合成(SPPS)自动化系统灵活性不足的问题，开发出结合化学处理单元(Chemputer)的通用型平台。通过化学描述语言(xDL)实现全流程自动化，完成包括环闭合复分解(RCM)、铜催化叠氮-炔烃环加成(CuAAC)等复杂修饰，成功合成GHRH(1-29)、司美格鲁肽(Semaglutide)等药物肽，粗品纯度>79%，操作步骤达1635次。该研究突破了SPPS技术瓶颈，为生物活性肽的高通量制备提供新范式。

　　

在生物医药领域，肽类化合物因其高特异性和低毒性成为药物开发的热点。然而传统固相肽合成(SPPS)技术存在两大痛点：一是商业合成仪仅能完成线性组装，复杂修饰需人工干预；二是专用平台无法兼容多样化化学反应。这些问题严重制约了结构复杂肽类药物的研发效率。

针对这些挑战，格拉斯哥大学(University of Glasgow)的Leroy Cronin团队创新性地将SPPS与化学处理单元(Chemputer)技术融合，开发出首个全自动可编程肽合成平台。该研究通过化学描述语言(xDL)数字化编码合成步骤，实现从树脂溶胀到肽沉淀的全流程自动化，并整合多种高价值修饰反应。相关成果发表于《Nature Communications》，为肽化学领域带来突破性进展。

研究采用三大核心技术：1) xDL蓝图系统将SPPS标准操作封装为可调参数模块；2) 模块化硬件架构包含SPPS反应器、沉淀单元等专用组件；3) 实时传感器监控实现pH敏感反应如天然化学连接(NCL)的精准控制。

主要研究结果

编程肽合成的xDL系统

通过将树脂溶胀、Fmoc脱保护等步骤编码为xDL蓝图，实现参数化控制。例如Semaglutide合成中，Lys20侧链Mtt保护基去除条件(HFIP/DCM/TIPS=70:25:5)可动态调整。

硬件模块化设计

双滤器设计分别负责肽链延伸(SPPS反应器)和低温沉淀(带循环冷却的沉淀单元)，气动控制器提供氮气吹扫和真空干燥功能。

复杂肽的自动化合成

以ACP(65-74)为模型优化参数，确立0.5M氨基酸/0.45M HATU/1M DIPEA的标准耦合条件。GHRH(1-29)获得59%收率(261mg)，粗品纯度87%，显著优于传统方法。

集成化学修饰

• 脂化修饰：司美格鲁肽通过Lys20依次连接Ado间隔基、γ-Glu接头和C₁₈二酸，71步反应收率18%

• 肽订合：HIV抑制剂NYAD-13通过烯烃复分解形成全碳氢订合结构

• 双环化：半胱氨酸-铋(III)复合物形成刚性双环结构

多步反应串联

海洋抗菌肽Capitellacin的定向氧化折叠通过Acm保护基策略实现两对二硫键(Cys⁵-Cys¹⁸和Cys⁹-Cys¹⁴)的区域选择性形成，碘氧化后获得天然β-发夹构象。

该研究开创性地建立了肽合成"数字化设计-自动化执行"的新范式。通过xDL标准化协议和模块化硬件，首次实现复杂修饰肽的一站式制备，操作时长可达85小时而不中断。特别值得关注的是，平台兼容CuAAC点击化学、NCL等前沿技术，为肽类药物库构建和结构优化提供了通用解决方案。研究者公开了硬件设计和代码库，这种开源策略将加速自动化合成技术在生物医药领域的普及应用。