线粒体缺陷通过LManVI介导的细胞器互作加剧溶酶体功能障碍的双向调控机制

本研究揭示了线粒体缺陷条件下线粒体-溶酶体互作的新机制。研究人员通过构建dMterf4 RNAi果蝇模型，发现线粒体功能障碍通过Med8/Tfb4-E(z)/pho轴下调溶酶体α-甘露糖苷酶VI(LManVI)表达，进而损害溶酶体功能；而LManVI下调又通过PGC-1降低线粒体基因表达，形成恶性循环。该研究为线粒体和溶酶体相关疾病治疗提供了新靶点。

　　

细胞内的线粒体和溶酶体如同城市的发电厂和垃圾处理中心，它们的协同工作对维持细胞稳态至关重要。然而在病理条件下，这两个关键细胞器如何"沟通"却仍是未解之谜。线粒体功能障碍与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关，而溶酶体贮积症如α-甘露糖苷酶缺乏症(AMD)也表现出线粒体异常，暗示二者存在复杂互作。但线粒体缺陷如何影响溶酶体功能，以及这种影响是否会反噬线粒体自身，形成恶性循环，这些问题亟待解答。

东南大学的研究团队在《Nature Communications》发表的研究为此提供了重要线索。研究人员利用dMterf4 RNAi果蝇模型，通过RNA测序、免疫荧光、透射电镜等技术，发现线粒体缺陷会显著下调溶酶体α-甘露糖苷酶VI(LManVI)的表达。机制研究表明，这种下调是通过Med8/Tfb4-E(z)/pho转录调控轴实现的。有趣的是，LManVI的下调又会通过降低转录共激活因子PGC-1的表达，进而减少线粒体基因Tim13、ttm3、ND1、ND3等的表达，形成"线粒体损伤→溶酶体功能障碍→加重线粒体损伤"的正反馈循环。研究还证实这一机制在哺乳动物细胞中保守存在。

研究采用的主要技术包括：构建dMterf4 RNAi果蝇模型进行遗传学分析；RNA测序筛选差异表达基因；免疫荧光和透射电镜观察细胞器形态；ATP检测评估线粒体功能；免疫共沉淀验证蛋白互作；在C2C12细胞中使用鱼藤酮(Rot)诱导线粒体损伤验证保守性。

dMterf4 RNAi介导的线粒体缺陷下调溶酶体LManVI mRNA水平

研究发现肌肉特异性敲低线粒体转录终止因子dMterf4会导致线粒体缺陷，同时溶酶体酶LManVI表达显著下调。这一现象在RNA-seq和RT-qPCR中均得到验证，提示线粒体功能异常会影响溶酶体基因表达。

dMterf4 RNAi通过Med8/Tfb4-E(z)/pho轴下调LManVI转录

深入机制研究表明，dMterf4 RNAi触发的线粒体缺陷会上调转录相关基因Med8和Tfb4的表达。这两个因子通过促进E(z)/pho的表达，进而抑制LManVI的转录。免疫共沉淀证实E(z)与pho存在相互作用，且PRC2复合物的其他成员Esc和Caf1-55也参与这一调控过程。

LManVI下调损害溶酶体功能

研究发现敲低LManVI会导致溶酶体结构异常（体积增大）、酸性环境破坏（GFP-mCherry-Atg8a示踪显示酸性下降）和功能受损（成熟组织蛋白酶D减少）。这些变化导致果蝇半致死和寿命缩短，证明LManVI对维持溶酶体功能至关重要。

LManVI下调通过PGC-1加重线粒体缺陷

RNA-seq显示LManVI敲低会下调包括Tim13、ttm3等多个线粒体基因的表达。进一步研究发现这种下调是通过降低转录共激活因子PGC-1实现的。过表达PGC-1能恢复线粒体基因表达，而同时敲低PGC-1则会抵消LManVI过表达的挽救效果，证实PGC-1在这一过程中的核心作用。

LManVI介导的互作具有普遍性和保守性

研究在dMrps23 RNAi和pink1^B9突变果蝇中同样观察到LManVI下调。在哺乳动物C2C12细胞中，鱼藤酮诱导的线粒体损伤也会下调MAN2B1（人源LManVI同源基因）表达，而过表达MAN2B1能部分恢复线粒体功能，证明这一机制在进化上保守。

这项研究首次揭示了线粒体缺陷条件下线粒体-溶酶体互作的具体分子机制，提出了"Med8/Tfb4-E(z)/pho→LManVI→PGC-1→线粒体基因"的信号通路。这一发现不仅深化了对细胞器间通讯的理解，更重要的是为线粒体疾病和溶酶体贮积症的治疗提供了新思路——通过靶向调控线粒体-溶酶体轴来打破这种恶性循环。研究还提示，在神经退行性疾病中观察到的线粒体和溶酶体双重损伤可能正是这种互作机制长期作用的结果，为理解这类疾病的发病机制提供了新视角。