HGF-VEGF信号通路调控内皮细胞增殖与血管通透性的机制计算模型研究

本研究通过构建HGF(肝细胞生长因子)和VEGF(血管内皮生长因子)信号通路的计算模型，揭示了两种生长因子对内皮细胞(EC)增殖和血管通透性的差异化调控机制。研究人员发现PAK1位点特异性磷酸化是调控血管通透性的关键节点，HGF能通过拮抗VEGF诱导的通透性增强来维持血管稳定性。该模型为血管新生依赖性疾病的治疗策略提供了新见解，发表在《iScience》期刊。

　　

血管新生是许多疾病治疗的关键靶点，但如何平衡促血管生成与维持血管稳定性一直是难题。血管内皮生长因子(VEGF)虽能促进血管新生，却会导致病理性血管渗漏；而肝细胞生长因子(HGF)在促血管生成的同时具有稳定血管的独特优势。这两种生长因子共享部分下游信号通路却产生截然不同的生物学效应，其机制尚未阐明。

美国约翰霍普金斯大学生物医学工程系的Rebeca Hannah de Melo Oliveira团队构建了首个整合HGF-VEGF信号通路的计算模型。该研究通过93种生物分子、186个参数的微分方程系统，揭示了PAK1( p21激活激酶)位点特异性磷酸化是调控血管通透性的关键开关。论文发表在交叉学科期刊《iScience》上。

研究采用三大关键技术：1)基于HUVEC(人脐静脉内皮细胞)实验数据的模型校准；2)结构/实际可识别性分析筛选关键参数；3)全局敏感性分析(PRCC和Sobol指数)解析通路调控节点。缺氧实验通过1% O₂培养系统实现，ELISA检测HGF表达动态。

PAK1磷酸化位点决定通透性差异

模型显示VEGF通过Vav2-Rac1通路激活PAK1_ser141，而HGF通过Tiam1/Asef-Rac1激活PAK1_thr423。Sobol分析证实PAK1_thr是调控通透性指数(Pbl)的核心因子，其作用持续时间取决于刺激类型。

剂量依赖性交互效应

模拟发现10-50 ng/mL VEGF使通透性增加2-3倍，而同等剂量HGF可拮抗该效应。但当VEGF>50 ng/mL时，需更高剂量HGF才能维持血管稳定性，揭示二者存在非线性拮抗关系。

缺氧环境下的动态调控

急性缺氧(<2小时)通过HIF(缺氧诱导因子)通路快速上调VEGF mRNA 3倍，同时使HGF蛋白降低86%。PRCC分析显示缺氧显著改变参数对Pbl的影响模式，但对增殖指数(Prl)影响较小。

增殖调控的复杂性

HGF刺激使pERK(磷酸化细胞外信号调节激酶)和pS6水平高于VEGF，但参数敏感性分析揭示Gab1-PI3K相互作用与增殖呈非单调关系，提示网络存在复杂反馈调节。

该研究首次量化解析了HGF-VEGF信号网络的动态平衡机制，PAK1位点特异性磷酸化的发现为开发选择性调节血管通透性的药物提供了新靶点。模型预测HGF可不依赖VEGFR2激活独立调控血管稳定性，这解释了其治疗缺血性疾病时优于VEGF的临床效果。研究建立的"通透性-增殖"双指数体系，为优化促血管生成疗法提供了量化工具，特别适用于糖尿病视网膜病变(DR)和外周动脉疾病(PAD)等血管新生异常疾病的治疗设计。

值得注意的是，模型预测在特定剂量比(VEGF 50 ng/mL + HGF 5 ng/mL)下会出现通透性峰值，这一反直觉现象提示临床联合用药需精确调控剂量。研究者建议未来可扩展模型纳入VEGF亚型(VEGF-A₁₆₅/VEGF-A₁₂₁)和周细胞相互作用，以更全面模拟血管微环境。