综述：炎症重编程与免疫调节：动脉粥样硬化的下一代治疗策略

这篇综述系统阐述了动脉粥样硬化（atherosclerosis）治疗从传统风险因素管理向靶向炎症机制（如IL-1β/IL-6通路、PCSK9-siRNA）和免疫调节（Treg/Breg细胞疗法）的范式转变，强调通过单克隆抗体（mAb）、表观遗传重编程（CRISPR/锌指蛋白）和回归斑块（efferocytosis/Wnt通路）等创新策略实现疾病逆转，尤其关注糖尿病（T2DM）和克隆造血（CHIP）等系统驱动因素对治疗的影响。

　　

引言

动脉粥样硬化作为慢性血管疾病，其发病机制已从单纯的脂质沉积理论发展为涵盖炎症、免疫和代谢紊乱的复杂网络。最新研究揭示，斑块内巨噬细胞（macrophages）和T细胞（T cells）的动态相互作用，以及系统性的代谢异常（如高血糖）和克隆造血（CHIP）突变，共同驱动疾病进展。传统降脂治疗（如他汀类）虽能延缓斑块生长，但对已形成的炎症微环境干预有限，促使研究者转向靶向免疫炎症通路的新型疗法。

新型LDL降低策略

当代降脂治疗已超越他汀类药物，拓展至PCSK9抑制剂（如evolocumab/alirocumab）和inclisiran（靶向PCSK9 mRNA的siRNA）。突破性进展包括：

• 基因编辑技术：CRISPR碱基编辑单次输注可使小鼠肝脏PCSK9表达持续抑制8个月，LDL-C降低60%

• 表观遗传沉默：锌指蛋白递送实现Pcsk9基因的持久甲基化修饰，即使肝再生后仍保持沉默

• Lp(a)靶向治疗：pelacarsen（反义寡核苷酸）和olpasiran（siRNA）的III期临床试验正在进行，有望填补当前无特异性Lp(a)药物的空白

炎症治疗的临床突破

CANTOS试验首次证实抗IL-1β单抗canakinumab可使hsCRP<2 mg/L患者主要心血管事件（MACE）风险降低25%，但绝对获益有限且伴随感染风险。后续研究聚焦更精准的免疫调节：

• IL-6通路抑制：ziltivekimab在RESCUE试验中使hsCRP降低92%，且未增加感染

• 秋水仙碱争议：COLCOT和LoDoCo2试验显示其可降低MACE风险（HR 0.69-0.77），但CLEAR试验未重复该效果，可能与患者选择相关

细胞重编程与斑块回归

斑块微环境的重塑成为治疗新方向：

• 巨噬细胞极化调控：IL-4/IL-13诱导M2型巨噬细胞促进胶原沉积，CCR7介导的泡沫细胞迁出是斑块消退关键

• Treg细胞疗法：低剂量IL-2（aldesleukin）可扩增循环IL-10⁺ Tregs，在急性心梗后患者中显示安全性

• B细胞干预：抗oxLDL单抗（orticumab）在银屑病患者中降低冠状动脉炎症指数（FAI），II期试验即将启动

糖尿病与训练免疫

高血糖通过表观遗传重编程（H3K4me3/H3K27ac修饰）使造血干细胞（HSCs）产生促炎性髓系细胞，即使血糖正常化后仍持续促进动脉粥样硬化（"高血糖记忆"）。UKPDS研究显示早期血糖控制对心血管结局的"遗留效应"可延续24年，提示需早期干预代谢-免疫轴。

克隆造血（CHIP）的挑战

TET2/DNMT3A突变携带者动脉粥样硬化风险增加1.9倍，机制涉及：

• 炎症小体激活：TET2缺失通过NLRP3-IL-1β通路扩大斑块

• 治疗机遇：CANTOS事后分析提示TET2突变患者可能从canakinumab获益，秋水仙碱在动物模型中可阻断突变克隆的促动脉硬化效应

未来展望

下一代治疗将整合多模态策略：

1. 时空精准干预：纳米颗粒靶向递送表观遗传编辑工具至斑块

2. 系统调控：针对神经-免疫轴（如睡眠、应激）的跨器官干预

3. 人工智能辅助：单细胞测序数据预测个体化治疗反应

该领域正从"一刀切"的降脂模式迈向基于分子分型的精准医疗，但如何无创监测斑块生物学仍是实现突破的关键瓶颈。