综述：心血管炎症衰老：机制、后果与治疗展望

这篇综述深入探讨了衰老、炎症与心血管疾病（CVD）的复杂互作机制，聚焦动脉粥样硬化中细胞衰老、线粒体功能障碍、表观遗传改变及肠道微生物组的作用。作者系统梳理了从传统降脂治疗（如LDL-C、PCSK9抑制剂）到新兴靶向策略（如siRNA、IL-6/IL-1β阻断剂、表观遗传编辑）的转化潜力，并强调免疫重编程（如Treg细胞扩增、巨噬细胞表型调控）和克隆造血（CHIP）在疾病进展中的关键角色。

引言

动脉粥样硬化始于载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白在动脉壁的沉积，触发免疫/炎症级联反应。巨噬细胞吞噬氧化低密度脂蛋白（oxLDL）后转化为泡沫细胞，同时T细胞通过干扰素-γ（IFN-γ）加剧斑块炎症，而调节性T细胞（Treg）则通过IL-10和TGF-β发挥保护作用。近年单细胞测序技术揭示了斑块内细胞亚群的异质性，如促炎的M1型与修复型M2型巨噬细胞的动态平衡。

新型降脂策略

传统他汀类药物联合PCSK9抑制剂已显著降低LDL-C，但新疗法如inclisiran（靶向PCSK9的siRNA）可实现半年一次给药。更激进的是CRISPR碱基编辑技术，通过脂质纳米颗粒递送单次输注即可持久抑制PCSK9表达。针对脂蛋白(a)（Lp(a)）的pelacarsen（反义寡核苷酸）和olpasiran（siRNA）的III期试验正在进行，口服Lp(a)抑制剂也进入早期临床。

炎症靶向治疗

CANTOS试验证实抗IL-1β抗体canakinumab可降低hsCRP<2 mg/L患者的心血管事件风险25%。而IL-6抑制剂ziltivekimab在RESCUE试验中显示更强的CRP降低效果。低剂量IL-2（aldesleukin）能扩增Treg细胞，在心肌梗死后患者中增强IL-10分泌。秋水仙碱通过抑制微管聚合减少中性粒细胞浸润，但近期OASIS-9试验在急性心梗中未显示获益，提示人群选择的重要性。

细胞重编程与斑块消退

动脉粥样硬化消退伴随巨噬细胞向M2型转化，其标志物精氨酸酶1（ARG1）受STAT6调控。Wnt信号通路可增强IL-4/IL-13对巨噬细胞的修复性极化。Netrin-1缺失或Unc5b受体阻断可促进斑块巨噬细胞迁出，而CCR7-CCL19/CCL21轴对泡沫细胞清除至关重要。高血糖诱导的骨髓造血干细胞（HSC）表观遗传重编程（"高血糖训练免疫"）即使血糖正常化后仍持续促动脉粥样硬化。

克隆造血与动脉粥样硬化

克隆造血（CHIP）携带者动脉粥样硬化风险增加1.9倍，其中JAK2^V617F突变风险最高（HR=12）。TET2缺失通过NLRP3炎症小体激活IL-1β，而ASXL1突变则解除IRAK1-TAK1-NF-κB通路抑制。纵向研究显示CHIP早于动脉粥样硬化发生，抗炎药物（如秋水仙碱）在TET2突变个体中显示保护趋势。

未来方向

RNA疗法、纳米靶向递送、表观遗传编辑（如锌指蛋白沉默Pcsk9）构成下一代治疗框架。睡眠调节造血、运动指导HSC分化等神经-免疫轴机制为干预提供新靶点。结合空间转录组学和AI驱动的影像组学将实现个体化斑块生物学解析，推动精准医疗时代到来。