表观遗传生物标志物预测2型糖尿病患者大血管事件风险

本研究针对2型糖尿病(T2D)患者心血管疾病(CVD)风险预测不足的临床难题，通过前瞻性队列分析发现血液DNA甲基化( DNAm )标志物可有效预测大血管事件(iMEs)。研究人员开发了包含87个甲基化位点的风险评分(MRS)，其预测效能(AUC=0.84)显著优于传统临床评分(SCORE2-Diabetes AUC=0.62)和表观遗传时钟。该研究为T2D患者的精准预防提供了新型生物标志物工具。

　　

心血管疾病是2型糖尿病(T2D)患者的主要死亡原因，但现有临床评分对早期患者的风险预测效果欠佳。传统指标如SCORE2-Diabetes和UKPDS评分在预测大血管事件(iMEs)时AUC仅0.54-0.62，且缺乏针对新诊断患者的有效工具。这种预测瓶颈导致高危患者难以及时获得强化干预，而低危患者可能承受不必要的治疗负担。

瑞典隆德大学(Lund University)临床科学系表观遗传与糖尿病单元的研究团队在《Cell Reports Medicine》发表重要成果。通过对752名新诊断T2D患者的前瞻性队列研究(中位随访4年)，发现血液DNA甲基化(DNAm)模式可准确预测未来心肌梗死、心绞痛等大血管事件。研究采用Illumina MethylationEPIC BeadChip(850K阵列)分析基线血液样本，结合多中心验证队列(OPTIMED和EPIC-Potsdam)，并利用人主动脉/颈动脉斑块样本验证生物学相关性。

关键技术包括：1) 基于ANDIS/ANDiU队列建立7年随访的前瞻性研究设计；2) 加权Cox回归模型分析DNAm与iMEs关联；3) 5折交叉验证构建甲基化风险评分(MRS)；4) 使用人动脉斑块组织验证候选位点的病理相关性；5) 通过Monte Carlo模拟评估统计效能(96%把握度检测2%甲基化差异)。

Epigenetic markers associate with future macrovascular events in T2D

研究发现461个DNAm位点与iMEs显著相关(FDR<0.05)，其中87个位点甲基化差异≥2%被纳入MRS。这些位点邻近ARID3A、GATA5等基因，在动脉斑块中呈现差异甲基化模式。

A methylation risk score (MRS) predicts incident macrovascular events

MRS预测效能显著优于临床指标：单独MRS的AUC达0.81，结合临床因素后提升至0.84(p=1.7×10^-7)。MRS高风险组(>0.023)发生iMEs的风险增加9.33倍(95%CI:5.53-15.76)。

Biological relevance of DNAm associated with iMEs

14个基因(如HDAC4、TMEM51)的DNAm与单核细胞基因表达显著相关。34个位点在动脉粥样硬化斑块中差异甲基化，ARID3A等基因在症状性斑块中差异表达。

Validation of methylation markers

在独立队列中验证43个位点(OPTIMED)和32个位点(EPIC-Potsdam)的预测价值，验证组AUC达0.78。

该研究首次建立了T2D诊断时即可应用的血液表观遗传预测工具，其阴性预测值(NPV)达95.9%，能有效识别低风险患者。发现的甲基化位点涉及胰岛素信号(IRS2)、血管稳态(GATA5)等通路，在斑块组织验证增强了生物学可信度。这种低成本(<200美元/样本)、微创的检测方法有望改变临床实践，实现T2D心血管风险的早期分层，指导SGLT2抑制剂等精准治疗选择。研究局限性包括缺乏多民族验证数据，未来需开展更大规模外部验证。