综述：抗原加工与呈递缺陷：机制、免疫逃逸及其对癌症疫苗开发的启示

这篇综述深入探讨了肿瘤抗原加工与呈递机制缺陷如何导致免疫逃逸，并影响癌症免疫治疗（ICI）效果。作者Bassani-Sternberg和Huber系统分析了HLA-I/II分子介导的肿瘤特异性抗原（如neoantigens）呈递障碍，提出个性化新抗原疫苗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可克服肿瘤免疫编辑，为癌症治疗提供新策略。

　　

抗原加工与呈递的核心地位

肿瘤细胞通过人类白细胞抗原（HLA）分子将突变或非突变蛋白加工为肽段呈递给T细胞，触发特异性杀伤。这一过程是癌症免疫治疗（如免疫检查点抑制剂ICIs）成功的关键。近年研究发现，突变产生的新抗原（neoantigens）在ICI疗效中起核心作用，但其呈递效率受多重机制调控。

免疫逃逸的分子机制

肿瘤通过抗原加工与呈递机器（APM）缺陷实现免疫逃逸：

1. HLA等位基因丢失：HLA-I/II杂合性缺失（LOH）导致抗原呈递多样性降低；

2. β₂-微球蛋白功能障碍：破坏HLA-I分子稳定性，使肿瘤细胞逃避CD8⁺ T细胞识别；

3. 蛋白酶体异常：影响抗原肽的生成效率。这些变异在免疫压力下被选择性放大，形成"免疫编辑达尔文陷阱"。

联合治疗的新范式

针对上述挑战，作者提出"抗原靶向+免疫激活"双管齐下策略：

• 个性化新抗原疫苗：通过基因组测序预测高免疫原性neoantigens，合成多肽或mRNA疫苗；

• ICI协同作用：PD-1/CTLA-4抑制剂解除T细胞抑制，增强疫苗诱导的免疫应答。临床前模型显示，该组合可延缓肿瘤进化，减少免疫逃逸克隆产生。

未来挑战与方向

当前限制因素包括：HLA分型技术精度、新抗原预测算法优化、以及克服肿瘤异质性。最新研究正探索表观遗传调控剂（如HDAC抑制剂）恢复HLA表达，或将成为下一代联合疗法突破口。