综述：EGFR外显子20插入突变在非小细胞肺癌中的当前治疗范式：前路漫漫

这篇综述系统梳理了EGFR外显子20插入突变（EGFRins20）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的研究进展，指出这类占EGFR突变4%-12%的亚型对传统EGFR-TKIs（如厄洛替尼、奥希替尼）响应率仅3%-9%，预后显著差于常见EGFR突变。重点介绍了FDA新批准的amivantamab（EGFR-MET双抗）和sunvozertinib等靶向药物，强调NGS检测（包括液体活检）对识别EGFRins20变异亚型的重要性，并探讨了耐药机制与未来联合治疗策略。

　　

EGFR外显子20插入突变：非小细胞肺癌治疗的新挑战与突破

生物学特征与检测挑战

EGFR外显子20插入突变（EGFRins20）作为非小细胞肺癌（NSCLC）中第三常见的EGFR突变亚型，占所有EGFR突变病例的5%-12%。这类突变主要发生在编码767-775氨基酸的区域，通过稳定激酶活性构象驱动肿瘤发生。与经典EGFR突变不同，EGFRins20不改变ATP结合口袋结构，而是通过C末端α螺旋的氨基酸插入产生空间位阻，导致对1-3代EGFR-TKIs的普遍耐药。值得注意的是，位于近环（如p.A763_Y764insFQEA）和远环的插入变异对药物敏感性存在显著差异。

检测技术方面，传统PCR方法会漏检近半数EGFRins20变异，而下一代测序（NGS）可提高检出率至93%-97%。液体活检在组织不足时可作为替代方案，但对寡转移或缓慢进展肿瘤敏感性较低。

传统治疗的困境

临床数据显示，EGFRins20患者对传统EGFR-TKIs的响应令人失望：厄洛替尼组中位无进展生存期（PFS）仅3个月，阿法替尼ORR仅8.7%，奥希替尼在12例患者中竟无1例客观缓解。免疫治疗同样表现有限，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）普遍较低，ICI单药治疗的中位PFS仅2.9个月。这促使研究者重新审视治疗策略，开发特异性靶向药物。

新型靶向药物的突破

近年来针对EGFRins20的靶向药物取得重要进展：

• 双特异性抗体amivantamab通过同时阻断EGFR和MET通路，在CHRYSALIS研究中显示40%的ORR，中位缓解持续时间11.1个月。后续PAPILLON研究证实其联合化疗可将PFS延长至11.4个月（vs化疗6.7个月）。

• 小分子抑制剂sunvozertinib在WU-KONG1B研究中展现46%的ORR，中位DOR达11.1个月，于2025年7月获FDA加速批准。

• 吡咯并嘧啶支架的zipalertinib在REZILIENT1研究中显示35.2%的ORR，对脑转移也有30.9%的CNS响应率。

耐药机制与未来方向

耐药问题仍是重大挑战，常见机制包括：

• 靶内二次突变：T790M、C797S、V774A等

• 旁路激活：MET/HER4扩增、MAPK/ERK通路再激活

• 共突变：TP53、CTNNB1、PIK3CA-E545K等

当前多项研究探索联合策略，如JMT101（抗EGFR单抗）联合奥希替尼在BECOME研究中显示50%的ORR，但3级以上不良事件达79%。ORIC-114等新一代CNS渗透性药物也展现潜力。

展望未来，需要更精准的变异分型指导治疗选择，优化检测技术识别共突变，并通过创新临床试验设计（如跨线序贯治疗）提升疗效。随着对EGFRins20生物学特性的深入理解，这一难治性肺癌亚型正迎来治疗范式的重大转变。