肠道菌群代谢物肌苷通过NFIL3-TCF7/LEF1表观调控轴增强新生儿抗病毒免疫

早期抗生素暴露会破坏新生儿肠道菌群，导致CD8+ T细胞功能缺陷，增加呼吸道病毒感染风险。Stevens团队发现双歧杆菌代谢产物肌苷通过A2AR-NFIL3通路抑制TCF7/LEF1表达，恢复T细胞增殖分化能力，为婴幼儿免疫缺陷干预提供新靶点。该研究发表于《Trends in Immunology》，揭示微生物-代谢物-免疫轴在早期免疫编程中的关键作用。

　　

新生儿免疫系统的发育与肠道菌群密不可分，然而现代医疗中普遍使用的抗生素正悄然改变这一进程。临床数据显示，约30%的婴幼儿在出生后第一年会接受抗生素治疗，这些药物在对抗病原菌的同时，也像"除草剂"般清除了肠道中的有益微生物。更令人担忧的是，这种早期菌群紊乱与后续呼吸道病毒感染风险增加存在显著关联，但其分子机制始终成谜。

欧洲研究委员会资助的Ziad Al Nabhani团队在《Trends in Immunology》发表突破性研究，首次揭示双歧杆菌代谢产物肌苷（inosine）通过表观遗传调控CD8⁺ T细胞分化，成为连接肠道菌群与肺部免疫的关键分子桥梁。研究人员采用模拟临床围产期抗生素暴露的小鼠模型，结合流感病毒感染实验，发现抗生素处理组幼鼠肺部组织驻留记忆T细胞（T_RM）形成能力下降50%，死亡率显著升高。通过独创的共移植实验设计，证明这种缺陷源于CD8⁺ T细胞内在功能障碍，而非宿主环境改变。

研究团队运用单细胞转录组测序、染色质可及性分析等技术，锁定核因子白细胞介素3（NFIL3）这一关键转录因子。当肠道菌群正常时，NFIL3像"分子刹车"般抑制TCF7和LEF1基因表达，确保CD8⁺ T细胞正常分化；而抗生素导致的菌群紊乱会使这种抑制解除，致使TCF7/LEF1蛋白水平异常升高2.3倍，阻碍效应T细胞形成。

机制解析显示，肌苷通过腺苷A_2A受体（A_2AR）激活NFIL3表达，在人和小鼠CD8⁺ T细胞中均显示出显著功能挽救效果。给无特定病原体（SPF）小鼠补充假长双歧杆菌（Bifidobacterium pseudobongum）或直接口服肌苷，可使肺部病毒清除效率提升3倍，T_RM细胞数量恢复至正常水平80%。这种保护作用具有持久性，能显著增强宿主对二次感染的防御能力。

该研究开创性地提出"微生物代谢物-表观遗传-免疫功能"三位一体的调控模式，为早期免疫编程提供了新的理论框架。临床转化方面，肌苷作为天然嘌呤核苷酸衍生物，具有优良的安全性特征，有望开发为预防婴幼儿呼吸道感染的微生态调节剂。未来研究需明确肌苷干预的最佳时间窗口，以及其对其他病原体（如呼吸道合胞病毒）的防护效果。

这项发现不仅解释了早期抗生素暴露与长期免疫缺陷的分子关联，更开辟了通过靶向微生物代谢通路来校正免疫发育异常的新策略。随着"菌群-免疫轴"研究的深入，未来或可实现"精准菌群干预"，在生命早期构筑更强大的免疫防御体系。