人源化髓系重建NSG-SGM3与MISTRG小鼠模型的创新突破及先天免疫研究挑战

本文聚焦人源化小鼠模型在先天免疫研究中的瓶颈问题，通过比较NSG-SGM3（表达人SCF/GM-CSF/IL-3）与MISTRG（人源化M-CSF/IL-3/GM-CSF/TPO/Sirpα）两种髓系重建模型，系统分析了其在感染、肿瘤等研究中面临的MAS（巨噬细胞活化综合征）、血小板缺陷等挑战，并提出引入KITW41突变、HLA-A2转基因等改进策略，为人类特异性免疫应答研究提供新工具。

　　

在免疫学研究领域，人类与小鼠的物种差异长期阻碍着先天免疫机制的转化研究。传统人源化小鼠模型虽能重建人类适应性免疫系统，但髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞）的植入效率低下，导致对感染、肿瘤等人类特异性免疫应答的模拟存在重大缺陷。这一瓶颈催生了NSG-SGM3和MISTRG两种革命性模型——它们通过转基因表达人类髓系生长因子，首次实现了高效的人类髓系细胞重建，为先天免疫研究开辟了新途径。

比利时根特大学炎症研究中心（VIB-UGent Center for Inflammation Research）的Hannah Stocks和Andy Wullaert团队在《TRENDS in Immunology》发表综述，系统剖析了这两种模型的优势与局限。研究人员采用跨物种比较分析策略，结合基因编辑（如KIT^W41突变）、多因子转基因（如NSG-QUAD添加M-CSF）和免疫系统人源化（如HLA-A2移植）等技术，揭示了当前模型在血小板缺陷、巨噬细胞过度活化等关键问题上的突破方向。

模型构建技术突破

NSG-SGM3通过转基因过表达人SCF（干细胞因子）、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和IL-3（白细胞介素-3），而MISTRG则在BRG背景上直接人源化M-CSF、IL-3等基因的编码区。最新衍生的NSG-SGM3-W41模型通过cKIT受体突变联合17β-雌二醇补充，实现了无预处理的造血干细胞植入和淋巴组织发育。

髓系功能优化路径

1. 血小板缺陷修正：KIT^W41突变显著改善血小板生成，这对登革热病毒(DENV)等依赖血小板病理机制的感染研究至关重要。

2. 单细胞亚群重建：NSG-QUAD模型新增M-CSF表达后，可重建CD14⁺CD16^-、CD14⁺CD16⁺和CD14^-CD16⁺三类单核细胞亚群，并诱发强炎症反应。

3. 免疫协同障碍：通过共移植人胸腺组织或替换MHC基因（如NSG-A2中的HLA-A2），可改善T细胞与抗原呈递细胞的协作，使埃博拉病毒(EBOV)感染模型更贴近临床病程。

临床转化挑战

巨噬细胞活化综合征(MAS)是NSG-SGM3的主要副作用，表现为IL-6介导的过度炎症。研究人员提出通过Toll样受体4(TLR4)敲除或人源化IL-6基因（如MISTRG6-HACE2）来调控该现象。

这项研究的意义在于：首次系统评估了髓系重建模型的免疫缺陷补偿机制，提出的KIT^W41-HLA-A2联合优化策略，为建立登革热、埃博拉等人类特异性感染模型提供了标准化框架。未来，整合肝脏人源化（如MISTRG Fah^-/-）或中性粒细胞特异性因子（如MISTRG^GR的G-CSF人源化）的下一代模型，将推动感染免疫学和肿瘤免疫治疗的突破性进展。