综述：寄生虫基因组组织：现在就开始聚集吧！

这篇综述深入探讨了锥虫（Trypanosoma）和疟原虫（Plasmodium）通过独特的基因组三维结构调控抗原变异（如VSG和var基因）和转录程序的机制。文章揭示了核区室（如ESB）、生物分子凝聚体（如VEX2）和长程DNA互作（如AP2-P/MORC介导的var基因簇）在免疫逃逸和生命周期转换中的关键作用，为理解寄生虫病原性提供了新视角。

　　

寄生虫以独特方式实现转录与基因组组织

寄生虫的混乱生活方式：多顺反子转录与反式剪接共存

锥虫（如布氏锥虫Trypanosoma brucei）的基因以多顺反子转录单元（PTUs）形式排列，数百个功能无关的基因被RNA聚合酶II（RNAPII）整体转录为多顺反子前体mRNA，再通过反式剪接添加39核苷酸的剪接前导RNA（SL-RNA）形成成熟mRNA。这种罕见的转录模式与哺乳动物截然不同——锥虫缺乏典型的转录因子，主要依赖RNA加工速率和稳定性调控基因表达。

基因组分为核心区（保守）和破坏区（含表面糖蛋白多基因家族）。破坏区在布氏锥虫中位于亚端粒，而在克氏锥虫（T. cruzi）中广泛分布，两者均形成类似哺乳动物A/B区室的结构。破坏区的高密度结构可能通过重组或差异转录促进抗原多样性，帮助锥虫适应胞内外环境。

疟原虫的复杂转录程序：阶段特异性调控网络

恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）采用单顺反子转录，其生命周期各阶段由特定的ApiAP2转录因子驱动。尽管缺乏典型增强子，疟原虫通过核糖体DNA（rDNA）、端粒和着丝粒的簇状分布构建基因组框架。独特的var基因簇通过长程互作实现表观沉默，这对建立感染至关重要。

抗原变异：空间聚集是核心策略

锥虫的核区室：为VSG基因打造高效生产线

布氏锥虫通过表达位点体（ESB）专一性转录单个VSG基因，其他VSG表达位点（VSG ESs）则被沉默并空间隔离。ESB特异性蛋白ESB1（转录激活因子）和VEX2（RNA解旋酶）分别调控活性VSG的转录和沉默位点的排斥。VEX2形成的生物分子凝聚体通过连接活性VSG基因与SL-array（反式剪接关键元件），确保单个VSG的高效表达和等位基因排斥。

疟原虫的var基因簇：表观沉默与遗传重组双管齐下

恶性疟原虫的var基因通过HP1介导的异染色质化（H3K9me3标记）沉默，而活性var基因则富集组蛋白乙酰化。Micro-C技术揭示，亚端粒非编码区通过折叠结构使var基因线性排列，其锚定点由AP2-P、MORC和TRZ蛋白结合，促进端粒间互作。这种空间排列可能为var基因重组创造有利条件，扩大抗原库多样性。

活跃基因的联盟：转录“枢纽”驱动生命周期转换

RNAPI工厂：核仁中的rDNA协同激活

所有rDNA位点定位于核仁，但仅活跃位点直接互作。恶性疟原虫的HMGB1蛋白特异性结合活跃rDNA，可能驱动其阶段特异性激活。类似地，锥虫的RNAPIII转录tRNA基因也形成空间簇。

RNAPII枢纽：阶段特异性基因的爆发式转录

锥虫的RNAPII转录起始位点（TSSs）形成独立区室，显微镜下呈“转录枢纽”结构。疟原虫的活跃基因（如孢子体期特异性基因）通过长程互作形成空间簇，可能由AP2-I和PfMORC等因子介导。PfMORC的Kelch重复结构域（其他物种中未见）可能通过蛋白互作搭建基因组骨架，替代哺乳动物中CTCF的功能。

未来展望：新技术与未解之谜

单细胞Hi-C和超分辨显微技术（如ChromExM）将揭示寄生虫群体异质性和核区室动态。生物分子凝聚体（如VEX2）的相分离机制、var基因切换的空间调控等仍是关键问题。这些研究将深化对寄生虫免疫逃逸和宿主适应的理解，为抗寄生虫药物开发提供新靶点。