鼻内递送KCNN2阻断肽改善胎儿酒精谱系障碍小鼠模型的认知灵活性缺陷

研究人员针对胎儿酒精谱系障碍(FASD)缺乏有效治疗手段的临床难题，创新性地采用鼻内给药方式递送高选择性KCNN2阻断肽Lei-Dab7，通过水T迷宫等行为学测试证实该疗法可特异性靶向表达升高的KCNN2通道，显著改善乙醇暴露小鼠前额叶皮层依赖的逆转学习能力。这项发表于《International Journal of Neuropsychopharmacology》的研究为神经发育障碍认知缺陷提供了非侵入性治疗新策略。

酒精对胎儿神经发育的影响一直是公共卫生领域的重大挑战。据统计，约10%的孕妇会在妊娠期间饮酒，导致1-5%的儿童罹患胎儿酒精谱系障碍(FASD)。这些患儿普遍存在认知灵活性缺陷等神经系统症状，但临床上始终缺乏针对性治疗手段。来自美国国家儿童医院神经科学研究中心(Center for Neuroscience Research, Children's National Hospital)的Shahid Mohammad博士团队发现，产前酒精暴露(PAE)会显著上调前额叶皮层(PFC)中KCNN2(SK2)通道的表达，这种小电导钙激活钾通道(Small-conductance Ca²⁺-activated K⁺ channels)的异常激活可能导致神经元兴奋性调节障碍。

为验证这一假说，研究人员采用胚胎期16-17天乙醇暴露的CD-1小鼠模型，通过免疫组化证实PAE小鼠PFC第五层神经元中KCNN2表达显著增加。团队创新性地选用蝎毒来源的高选择性肽类抑制剂Lei-Dab7，其与KCNN2的亲和力比常用阻断剂Tamapin高10倍以上。通过铊离子通量实验证实其半数抑制浓度(IC₅₀)为0.72 μM，且100 μM浓度下未显示细胞毒性。采用鼻内给药方式（3.0 μg/kg/天）实现了药物在PFC的特异性分布，免疫荧光显示生物素标记的Lei-Dab7与KCNN2⁺神经元共定位率达37%。

关键技术方法包括：1)建立胚胎期乙醇暴露小鼠模型；2)水T迷宫评估空间学习和逆转学习能力；3)铊离子通量测定和ATP细胞活性检测评估药物特性；4)鼻内给药结合免疫组化追踪药物分布；5)双盲法图像定量分析。

研究结果显示：

"Prenatal alcohol exposure causes deficits in cognitive flexibility in mice"：通过水T迷宫测试发现PAE小鼠在空间学习阶段表现正常，但在需要认知灵活性的逆转学习阶段存在显著缺陷，完成任务所需时间较对照组延长35%。

"KCNN2 is upregulated in layer V of the PFC in PAE mice"：免疫组化显示PAE小鼠前扣带回和 prelimbic 皮层第五层KCNN2⁺细胞数增加2.3倍，且主要分布于NeuN⁺神经元。

"KCNN2 blocker, Lei-Dab7, is efficiently delivered to the PFC via intranasal administration"：鼻内给药15分钟后，生物素化Lei-Dab7在PFC第五层的分布密度比对照组高68%，且与KCNN2表达水平呈正相关。

"KCNN2 blockade improves reversal learning deficits in PAE mice"：治疗组PAE小鼠逆转学习能力恢复至正常水平，而对照组小鼠的认知表现不受影响，证实疗效的特异性。

这项研究首次证实鼻内递送靶向KCNN2的肽类药物可改善FASD相关认知缺陷。从转化医学角度看，鼻内给药途径具有三大优势：1)规避血脑屏障；2)减少全身副作用；3)适用于儿科患者。值得注意的是，KCNN2通道在Angelman综合征等神经发育障碍中也存在异常表达，这为拓展该疗法的适应症提供了理论依据。研究团队创立的Cogthera公司正基于该成果开发新型神经认知障碍治疗药物。未来研究需进一步优化给药方案，评估长期疗效和安全性，但现有数据已为FASD等疾病的精准治疗开辟了新途径。