双靶向CDK2/9抑制剂fadraciclib通过细胞周期与转录程序协同调控治疗晚期结直肠癌

本研究针对晚期结直肠癌(CRC)细胞周期失调与转录异常的核心问题，杜克大学医学中心团队通过18例患者来源类器官(PDO)和异种移植模型(PDX)，验证了新型CDK2/9双抑制剂fadraciclib的疗效。结果显示该药物可协同抑制Rb(Ser807/811)和RNA Pol II(Ser2)磷酸化，诱导G2/M期阻滞及多极有丝分裂灾难，显著抑制肿瘤生长（p<0.05），为靶向癌症"生态位"的联合治疗策略提供新范式。

在癌症进化的生态视角下，肿瘤细胞通过获得增殖优势与基因组不稳定性等" hallmark（标志性特征）"在宿主内形成恶性生态位。其中，结直肠癌(CRC)的进展往往伴随细胞周期检查点（如CDK2）和转录延伸因子（如CDK9）的协同失调，这种双重激活不仅赋予癌细胞生长优势，也带来治疗耐药挑战。传统单靶点CDK抑制剂疗效有限，亟需开发能同时阻断细胞分裂与转录程序的协同策略。

杜克大学医学中心（Duke University Medical Center）的Mohammad Zokaasadi等研究者聚焦CDK2/9双靶点抑制剂fadraciclib，通过建立包含18例CRC患者的类器官(PDO)库和匹配异种移植(PDX)模型，系统评估了该药物的抗肿瘤机制。研究发现fadraciclib在78% PDO中表现出纳摩尔级效力（平均IC₅₀ 569±182 nM），显著优于化疗药物和CDK4/6抑制剂palbociclib。在PDX模型中，25 mg/kg BID给药方案显示出显著肿瘤抑制效果（p<0.05）且未观察到严重毒性。

研究采用多组学技术验证作用机制：通过Western blot检测CDK2底物Rb(Ser807/811)和CDK9底物RNA Pol II(Ser2)的磷酸化抑制；流式细胞术证实G₂/M期阻滞；免疫荧光揭示多极纺锤体形成诱导的有丝分裂灾难。关键发现包括：① 协同抑制指数（ZIP score>10）证实CDK2/9双靶点具有协同效应；② 转录组分析显示MCL-1等促存活蛋白下调；③ 染色体不稳定性癌细胞对多极分裂诱导更敏感。

结果部分显示：1）临床前模型中，fadraciclib通过破坏CP110蛋白磷酸化导致中心体异常，诱发多极有丝分裂（p<0.05）；2）在KRAS/PIK3CA突变背景下仍保持活性，提示其可克服常见耐药通路；3）与标准治疗药物SN38（R²=0.28）和palbociclib（R²=0.33）的相关性分析揭示独特作用机制。

讨论部分强调该研究将进化医学理念转化为治疗策略的创新性：通过同时靶向癌细胞赖以生存的"增殖-转录"耦合系统，fadraciclib有效利用了肿瘤细胞的"阿喀琉斯之踵"——染色体不稳定性。这种双管齐下的策略既阻断细胞周期进程，又通过抑制转录机器削弱其适应能力，为晚期CRC提供了潜在治疗选择。目前该药物已进入针对实体瘤的I/II期临床试验（NCT04983810），其口服生物利用度和可控毒性（小鼠体重损失<12.5%）展现出良好转化前景。

这项发表于《Evolution, Medicine, and Public Health》的研究，不仅验证了CDK2/9双靶向的理论可行性，更通过PDO-PDX转化医学平台，为个体化癌症治疗提供了新思路。未来研究可进一步探索该策略在APC/TP53缺失等特定基因组背景下的精准应用，以及与其他靶向药物的联用潜力。