饮食诱导肥胖通过氧化应激和H3K4me3表观遗传修饰驱动造血干细胞髓系分化异常及炎症持续

本研究揭示了高脂饮食（HFD）诱导肥胖通过氧化应激-H3K4me3-TLR4轴重编程造血干细胞（HSPCs）的表观遗传记忆，导致髓系分化异常和伤口修复障碍。研究人员采用CUT&Tag技术、流式细胞术和骨髓移植模型，发现肥胖小鼠HSPCs中KDM5A去甲基化酶活性降低导致H3K4me3在E2F靶点和Tlr4启动子区富集，环孢素A（CsA）干预可逆转这一过程。该研究为代谢性炎症的造血起源提供了新机制，发表于《The Journal of Immunology》。

在全球肥胖流行背景下，慢性低度炎症状态被认为是肥胖相关并发症的核心特征。传统观点认为这种炎症主要源于脂肪组织巨噬细胞的异常活化，但近年研究发现，肥胖甚至会改变造血干细胞的"出厂设置"，使其持续产生促炎性免疫细胞。这种"造血记忆"现象背后的表观遗传机制，特别是组蛋白修饰如何介导代谢应激信号的长期保存，成为免疫代谢领域的重要科学问题。

美国纽约州立大学上州医科大学（State University of New York Upstate Medical University）的Kentaro Takahashi等研究人员通过高脂饮食（HFD）小鼠模型发现，肥胖小鼠的造血干细胞和祖细胞（HSPCs）移植给瘦小鼠后，竟能"传染"炎症表型——受体小鼠在肢体缺血后出现持续性炎症和肌肉修复障碍。这种跨代效应提示肥胖可能通过表观遗传重编程改变了HSPCs的固有属性。

研究采用多组学技术揭示了关键机制：

关键技术方法

1. 骨髓移植和命运追踪实验（CD45异构体系统）

2. 氧化应激检测（CellROX、MitoTracker）

3. 表观遗传分析（CUT&Tag检测H3K4me³全基因组分布）

4. 条件性基因敲除（KDM5A诱导型敲除小鼠）

5. 体外干预实验（环孢素A、线粒体ROS清除剂处理）

主要研究结果

BM from HFD mice induces nonresolution in ischemic muscles

通过磁共振成像和流式分析发现，接受肥胖小鼠骨髓移植的瘦小鼠在肢体缺血后，肌肉炎症持续时间延长2周，促炎性Ly6C^hi单核细胞增加40%，而修复型巨噬细胞减少。直接移植HFD-HSPCs后，受体肌肉中供体来源的炎症细胞增加3倍，证实肥胖通过HSPCs内在改变影响炎症结局。

HFD increases oxidative stress and H3K4me3 in HSPCs

流式检测显示HFD-HSPCs线粒体ROS水平升高2.5倍，伴随H3K4me³修饰增加（而非H3K4me1或H3K27ac）。酶活检测揭示KDM5家族去甲基化酶活性降低60%，而甲基转移酶活性不变，提示氧化应激通过抑制去甲基化导致H3K4me³累积。

CsA reverses HFD-induced HSPC signatures

环孢素A处理使HFD-HSPCs的ROS和H3K4me³水平恢复正常，特异性恢复KDM5去甲基化酶活性。CD150⁺LSK（最原始造血干细胞）中H3K4me³降低35%，证实干预靶向干细胞区室。

CUT&Tag reveals H3K4me3 dynamics during myelopoiesis

表观基因组分析发现：

1. LSK→GMP分化时E2F靶点（如Ccnb2、Cdc6）的H3K4me³富集增强

2. 髓系特征基因（Mpo、Cebpa等）伴随染色质开放状态出现H3K4me³上调

3. HFD-HSPCs中Tlr4启动子区H3K4me³信号增强2倍

KDM5A knockout mimics HFD phenotype

诱导性敲除KDM5A后：

• HSPCs中H3K4me³水平升高

• TLR2/4配体刺激的髓系分化增强3倍

• 皮肤损伤后脾脏单核细胞增加50%

  证实KDM5A失活是肥胖表型的核心环节

研究结论与意义

该研究建立了"代谢应激-表观遗传-造血输出"的完整调控轴：高脂饮食→HSPCs氧化应激→KDM5A活性抑制→H3K4me³在Tlr4/E2F靶点累积→TLR4高反应性和髓系分化偏倚→组织修复障碍。创新性发现包括：

1. 首次证实H3K4me³在肥胖相关造血记忆中的枢纽作用

2. 揭示KDM5A去甲基化酶是代谢-表观遗传交叉对话的关键节点

3. 提供环孢素A干预表观遗传重编程的治疗新思路

该研究为理解慢性炎症的造血起源提供了新范式，提示靶向HSPCs表观遗传调控可能是治疗肥胖相关并发症的新策略。未来研究需探索组织特异性炎症中HSPCs的记忆特征，以及如何精确调控组蛋白修饰而不影响正常造血功能。