新型Cav1.3-C末端疗法通过调控L型钙电流改善缺血性心力衰竭小鼠心功能

针对心力衰竭（HF）患者心功能持续恶化的问题，研究人员通过AAV9载体递送Cav1.3-C末端片段，首次证实其可上调Cav1.3基因表达，使L型钙电流（ICaL）增加2倍，左室射血分数（LVEF）恢复正常，并显著降低心律失常易感性。该研究为HF治疗提供了全新靶点，发表于《Biochemical and Biophysical Research Communications》。

　　

心力衰竭（HF）是全球公共卫生重大挑战，仅美国就有670万患者，且发病率持续攀升。尽管现有药物和设备疗法取得进展，但患者预后仍不理想，尤其缺血性HF导致的左室射血分数（LVEF）降低亟待新治疗靶点。近年研究发现，成年心室肌细胞在HF中会异常重新表达胚胎期钙通道亚型Cav1.3，其C末端片段具有转录调控功能，这为HF治疗提供了全新思路。

美国退伍军人事务部纽约港医疗系统心血管研究项目（VA New York Harbor Healthcare System, Cardiovascular Research Program）的Michael Cupelli团队在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表重要研究。研究人员通过左冠状动脉前降支（LAD）结扎建立小鼠HF模型，利用腺相关病毒9型（AAV9）递送Cav1.3-C末端（氨基酸1906-2203），系统评估了其对心功能、电生理和基因表达的影响。研究采用四大关键技术：超声心动图动态监测心功能参数；Langendorff灌流心脏光学标测心律失常易感性；膜片钳记录心室肌细胞L型钙电流（I_CaL）；RNA测序（RNA-seq）分析差异表达基因。

研究结果部分：

1. 超声心动图揭示HF小鼠心功能受损：LAD结扎15天后，野生型（WT）HF小鼠出现左室舒张/收缩末径（LVDD/LVDS）增加，LVEF和缩短分数（LVFS）显著降低，心肌纤维化明显。

2. Cav1.3在HF中重新表达：首次在小鼠模型中发现HF心室中Cav1.3 mRNA和蛋白表达上调，与人类HF数据一致。

3. C末端治疗提升钙电流与心功能：AAV9-Cav1.3-C末端使WT Sham小鼠I_CaL密度从-4.3增至-10.7 pA/pF；HF小鼠LVEF完全恢复正常，Cav1.3^+/-杂合子小鼠也显示显著改善。

4. 抗心律失常效应：光学标测显示治疗组对程序性电刺激诱导的心律失常（二联律、三联律）具有抵抗力，动作电位波形接近正常。

5. 转录组调控机制：RNA-seq证实治疗组Cav1.3基因（CACN1D）表达上调1.9 Log2倍，而Cav1.2（CACN1C）无显著变化，提示特异性调控。

讨论部分强调，该研究首次揭示Cav1.3-C末端通过自增强转录调控机制，选择性上调Cav1.3表达，实现三个突破性效应：精准增加I_CaL而不影响Cav1.2；改善收缩功能同时不诱发心律失常；在基因缺陷模型中仍有效。相比现有HF药物（如β阻滞剂、ARNi等）的间接作用机制，这种直接靶向钙通道基因的疗法更具特异性。研究局限性包括未检测舒张期钙浓度、AAV免疫原性等问题，但为临床转化奠定基础，尤其对射血分数降低型HF（HFrEF）具有重要治疗价值。