深度学习与分子模拟联用的环境毒性风险评估框架：以除虫菊酯与乳腺癌关联为例

本研究针对天然杀虫剂除虫菊酯（Pyrethrin I/II）潜在的乳腺癌风险，创新性整合深度学习（DeepPurpose）、分子对接（MD）、蛋白互作网络（PPI）等多尺度计算毒理学方法，揭示其通过结合RPS6KB1（ΔG=?27.37 kcal/mol）、TNKS2等靶点调控PI3K/AKT、Wnt/β-catenin通路的关键机制，为环境污染物致癌风险评估提供可扩展的容器化分析工具链。

　　

研究背景与意义

天然除虫菊酯因其"环境友好"特性被广泛用于农业和家居杀虫，但近年研究发现其代谢物可能具有内分泌干扰活性，并与乳腺癌风险相关。然而，传统毒理学研究存在"尺度鸿沟"——急性毒性测试无法反映长期低剂量暴露效应，分子结合数据与临床风险间缺乏量化关联链条。更棘手的是，现有QSAR模型常忽略蛋白质构象变化，而单一数据源的评估难以支撑精准环境治理。

研究设计与方法

福建中医药大学的研究团队开发了一套跨尺度计算毒理学框架，以除虫菊酯I/II为模型化合物，通过四步递进分析：1）基于ChEMBL和GEO数据库筛选乳腺癌相关靶点；2）采用DeepPurpose深度学习模型预测化合物-靶标结合亲和力（DTI score>7）；3）对高评分组合进行分子对接和100纳秒分子动力学（MD）模拟，计算MM/PBSA结合自由能（ΔG）；4）通过STRING构建蛋白互作网络（PPI），结合KEGG通路富集分析建立"分子-模块-通路-表型"关联链条。

关键技术

研究整合了GWAS与pQTL数据的孟德尔随机化（MR）分析、MPNN-3DCNN跨模态注意力机制、高斯加速分子动力学（GaMD）采样等创新方法，并开发了兼容Docker的计算工具链。

主要发现

1. 分子结合特征：Pyrethrin I与RPS6KB1展现最强结合力（ΔG=?27.37 kcal/mol），通过His104/Asp113氢键占据ATP结合位点邻近疏水核心；MAOB复合物则显示最优结构稳定性（RMSD 0.28±0.04 nm）。

2. 网络拓扑特性：TNKS2以最高节点度（Degree=10）成为Wnt通路枢纽，MAOB则具有最大中介中心性（Betweenness=2193.1），提示其在肿瘤微环境重编程中的信号转导作用。

3. 临床关联机制：RPS6KB1通过激活S6K1/PI3K/AKT/mTOR通路驱动ER+乳腺癌增殖，而TNKS2调控的Wnt/β-catenin网络与三阴性乳腺癌（TNBC）侵袭性显著相关。

结论与展望

该研究首次构建了从ΔG到临床风险的量化关联模型，揭示除虫菊酯通过多靶点协同干扰致癌通路的分子基础。特别值得注意的是，Pyrethrin I-MAOB复合物的高稳定性为后续配体优化提供了理想模板，而RPS6KB1/TNKS2的双重致癌机制提示需重新评估这类"绿色农药"的长期暴露风险。研究者建议将该框架应用于PFAS等新兴污染物的智能预警系统开发，并为国家毒理学政策提供计算依据。

创新价值

1）建立首个整合DeepPurpose预测与原子尺度验证的闭环分析流程；2）开发基于结合自由能的暴露-反应曲面模型（Risk Surface Modeling）；3）开源工具链支持从环境监测到药物设计的跨领域应用。正如Sankey图所示，这种"结构→结合→通路→临床"的可追溯机制链条，为环境健康风险评估提供了范式转换级的方法学突破。